康奈非尼是一种激酶抑制剂,主要用于治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。与binimetinib联合使用时,能够显著抑制BRAF突变阳性细胞系的增殖,并在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠中表现出强效的抗肿瘤活性。有研究表明,康奈非尼对EGFR基因突变型的非小细胞肺癌患者也表现出良好的治疗效果,
在一项随机、主动对照、开放标签、多中心试验(COLUMBUS;NCT01909453)中比较康奈非尼联合比美替尼与维莫非尼或单用康奈非尼在特定黑色素瘤患者中的疗效。符合条件的患者必须是BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除性或转移性黑色素瘤,使用生物梅里埃THxID™BRAF检测法检测。允许在辅助治疗中接受过免疫疗法,以及在不可切除的局部晚期或转移性疾病中接受过一次免疫疗法。排除既往使用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂的患者。随机分组按美国癌症联合委员会(AJCC)分期(IIIB、IIIC、IVM1a或IVM1b与IVM1c)、东部合作肿瘤学组(ECOG)表现状态(0与1)以及既往接受过免疫疗法治疗不可切除或转移性疾病(是与否)进行。
患者随机(1:1:1)接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)450毫克,每天一次,联合比美替尼45毫克,每天两次(康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼);康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)300毫克,每天一次;或维莫非尼960毫克,每天两次。治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。下文仅介绍已获批准的剂量(康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)450毫克联合比美替尼45毫克)的治疗结果。
主要疗效指标是无进展生存期(PFS),通过盲法独立中央审查评估,以比较康奈非尼联合比美替尼与维莫非尼的疗效。其他疗效指标的总生存期(OS)、客观应答率(ORR)和应答持续时间(DoR),均通过中央审查评估。
577名患者中,其中192人接受了康奈非尼联合比美替尼治疗。中位年龄56岁,男性占59%,白人占91%,基线ECOG表现状态0者占72%。28%患者基线血清乳酸脱氢酶(LDH)升高,45%患者肿瘤累及的器官≥3个,3%患者有脑转移。100%患者BRAF突变检测呈阳性,其中BRAF V600E占88%,BRAF V600K占11%
与维莫非尼相比,康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼显示PFS有统计学意义的改善。下表和下图汇总了疗效结果。
表:在COLUMBUS中的疗效结果
CI =置信区间;CR =完全响应;DoR =响应持续时间;HR =危险比;NE =不可估计;ORR =总体应答率;OS =总生存期;PFS =无进展生存期;PR =部分响应。
a 采用Cox比例风险模型估计,并根据以下分层因素进行调整:美国癌症联合委员会(AJCC)分期(IIIB,IIIC,IVM1a或IVM1b,相对于IVM1c)和东部肿瘤协作组(ECOG)绩效状态(0相对于1)。
b 经相同分层因素调整的对数秩检验。
c 基于PFS分析日期后17.6个月的截止日期。
图:在COLUMBUS中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
这是一项关于BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)的随机、主动对照、开放标签、多中心临床试验的概述,主要评估了康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗的治疗效果。
患者需具有BRAF V600E突变阳性的转移性CRC,并在接受1或2个既往治疗方案后疾病进展。使用Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ PCR试剂盒进行突变检测。未接受过RAF、MEK或EGFR抑制剂治疗;根据肿瘤RAS状态决定是否接受西妥昔单抗;ECOG PS评分为0-1。根据ECOG PS评分、既往是否使用伊立替康、以及使用的西妥昔单抗产品(美国或欧洲)进行分层。
治疗组分配:
治疗组a:康奈非尼300毫克,口服,每日一次,联合西妥昔单抗。
治疗组b:康奈非尼300毫克,口服,每日一次,联合比美替尼和西妥昔单抗(本文未详细讨论此组)。
对照组:伊立替康联合西妥昔单抗或FOLFIRI联合西妥昔单抗。
西妥昔单抗首次剂量400毫克/平方米静脉注射,之后每周250毫克/平方米。伊立替康/FOLFIRI对照组根据方案接受相应剂量的伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。
主要疗效指标为总生存期(OS)。其他疗效指标为无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)、反应持续时间(DoR)。评估范围是OS和PFS评估所有随机患者,ORR和DoR在研究组和对照组的前220例患者中评估。
220例患者被随机分配到康奈非尼/西妥昔单抗组,221例患者被分配到对照组。中位年龄61岁,女性占53%,白人占80%,亚洲人占15%。ECOG PS评分为0的患者占50%,大多数患者之前接受过奥沙利铂(93%)和/或伊立替康(52%)治疗。
与活性比较剂相比,康奈非尼(康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)、Encorafenib)联合西妥昔单抗在OS、ORR和PFS方面有统计学意义的改善。疗效结果汇总见下表和下图。
表:在BEACON CRC中的疗效结果
CI =置信区间;CR =完全响应;DoR =响应持续时间;HR =危险比;NR =未达到;ORR =总体应答率;OS =总生存期;PFS =无进展生存期;PR =部分响应。
a 按ECOG PS、西妥昔单抗来源(美国许可与EU-批准)和随机分配时既往使用伊立替康分层。
b 分层Cox比例风险模型。
c 分层对数秩检验,在α水平0.0084下检验。
d 康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)/西妥昔单抗组(n=113)和对照组(n=107)。
e Cochran-Mantel-Haenszel检验;在0.05的α水平下测试。
f 分层对数秩检验,在α水平0.0234下检验。
图:在BEACON CRC中总生存期的Kaplan-Meier曲线
在一项针对BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)(PHAROS;NCT03915951)。符合条件的患者需被诊断为经组织学确认的转移性非小细胞肺癌,并伴有BRAF V600E突变。患者可以是治疗幼稚型(即未接受过针对此疾病的治疗),或之前仅在转移性环境中接受过1种全身治疗方案(包括基于铂的化疗和/或抗PD-1/PD-L1治疗)。患者需年满18岁,且东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态(PS)为0或1,表示患者具有较好的生活自理能力和活动能力。患者的疾病需符合实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1中的应答评估标准,即疾病状态可以通过影像学等手段进行客观测量。之前不允许使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂。
通过肿瘤组织(78%)或血液(22%)标本进行前瞻性局部检测确定BRAF V600E突变状态。在98名患者中,6名是通过FoundationOne CDx组织检验对其肿瘤组织标本进行检验后加入试验的。其余92名通过局部检测入选的患者中,68名患者的肿瘤组织标本通过FoundationOne CDx组织检测被回顾性确认为BRAF V600E阳性,5人BRAF V600E阴性,19人结果无法评估。对81名患者的血浆样本进行回顾性检测,48例经FoundationOne Liquid CDx检测确认为BRAF V600E阳性,33例为阴性,17份样本结果无效。
患者中位年龄为70岁(47-86岁),53%为女性。88%为白人,7%为亚洲人,3%为黑人或非裔美国人,1%为美国印第安人或阿拉斯加原住民;99%不是西班牙裔或拉丁裔。13%目前吸烟,57%以前吸烟。73%的ECOG PS为1。97%患有腺癌。所有患者均有转移性疾病,8%在基线时有脑转移。
下表汇总了BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌转移性肿瘤患者的疗效结果。
表:在PHAROS中疗效结果
CI =置信区间;CR =完全响应;DoR =响应持续时间;N =患者人数;NE =不可估计;ORR =客观有效率;PR =部分响应。
a 由独立中央审查机构评估(ICR)。
患者在使用康奈非尼时应充分了解其可能带来的副作用和注意事项,并在医生的指导下合理用药。由于患者的个体差异和疾病类型的不同,治疗效果也会有所差异。患者在治疗过程中应密切关注自身病情变化,并与医生保持密切沟通。
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参考资料: FDA说明书,FDA更新于2024年12月的说明书https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=210496