卡博替尼治疗肝细胞癌：3期CELESTIAL研究

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有抗MET、血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、AXL、RET、KIT和FLT3等靶点的强效活性，可抑制肝细胞癌小鼠模型的肿瘤生长。

一项2期随机停药试验显示，卡博替尼在晚期肝细胞癌患者有临床活性，无论患者是否曾接受过索拉非尼治疗;中位总生存期为11.5个月，中位无进展生存期为5.2个月。在这些结果的基础上，研究人员进行了一项随机双盲安慰剂对照3期试验，以评估经治晚期肝细胞癌患者中卡博替尼的效果。

患者特征

从2013年9月至2017年9月，共有773名患者在19个国家的95个中心接受随机分组。截至数据截止日期2017年6月1日，707名患者接受了随机分组：470名患者被分配接受卡博替尼，237名接受安慰剂；这些患者组成了意向治疗人群以进行疗效分析。

安全性人群包括704名患者：467名接受卡博替尼的患者和237名接受安慰剂的患者。截至数据截止日期，卡博替尼组有73名患者（16％），安慰剂组有26名患者（11％）仍在按照接受指定的试验方案进行治疗。停用卡博替尼或安慰剂的最常见原因是放射学疾病进展。各组基线人口统计学和临床特征相似。所有患者之前都接受过索拉非尼治疗，27％的患者接受过两种晚期肝细胞癌全身抗癌治疗方案。

疗效

卡博替尼组的中位总生存期为10.2个月（95％可信区间[CI]，9.1至12.0），安慰剂组为8.0个月（95％CI，6.8至9.4）。死亡的分层风险比为0.76（95％CI，0.63至0.92），分层时序检验P值为0.005，符合统计显著标准。在第二次计划的中期分析中，卡博替尼的总生存期明显长于安慰剂，其数据截止日期为2017年6月1日。

卡博替尼组中，研究者根据RECIST 1.1版评估的中位无进展生存期为5.2个月（95％CI，4.0至5.5），安慰剂组为1.9个月（95％CI，1.9至1.9）组。疾病进展或死亡的分层风险比为0.44（95％CI，0.36至0.52;P<0.001）。卡博替尼组中根据RECIST 1.1版评估的客观反应率为4％（470名患者中有18名部分反应），安慰剂组中低于1％（237名患者中有1名部分反应）（P=0.009）。在卡博替尼组中，64％的患者（300名患者）实现了疾病控制（定义为部分反应或疾病稳定），而安慰剂组这一比例为33％（79名患者）。

无进展生存的亚组分析均对卡博替尼有利，显示出卡博替尼在各种病因和人口统计学特征患者亚组中的临床活性。亚组总生存期的结果变化较大。

在仅接受过索拉非尼全身治疗的患者亚组中，卡博替尼的中位总生存期为11.3个月，安慰剂组为7.2个月（死亡的分层风险比，0.70;95％CI，0.55至0.88）；卡博替尼的中位无进展生存期为5.5个月，安慰剂组为1.9个月（疾病进展或死亡的分层风险比，0.40;95％CI，0.32至0.50）。

安全性

卡博替尼组中位治疗持续时限为3.8个月，安慰剂组为2.0个月。卡博替尼组291名患者（62％）和安慰剂组30名患者（13％）需要剂量减少。卡博替尼的中位平均日剂量为35.8 mg，安慰剂为58.9 mg，卡博替尼组至首次剂量减少的中位时限为38天。

卡博替尼组中，由于试验方案有关的不良事件停止治疗的患者比例为16％（76名患者），安慰剂组为3％（7名患者）。在卡博替尼组中，导致超过1.0％的患者停止治疗的不良事件是手足综合征，疲劳，食欲减退，腹泻和恶心。

卡博替尼组99％的患者和安慰剂组92％的患者报告不良事件（无论其与治疗的因果关系如何）；卡博替尼组68％的患者报告3级或4级不良事件。安慰剂组比例为36％。

卡博替尼组最常见的3-4级不良事件为手足综合征（17％，安慰剂组为0％），高血压组（16％vs 2％），天冬氨酸氨基转移酶水平增加（12％vs 7％），疲劳（10％vs 4％）和腹泻（10％vs 2％）。卡博替尼组最常见导致剂量减少的不良事件是手足综合征（22％），腹泻（10％），疲劳（7％），高血压（7％）和天冬氨酸氨基转移酶水平增加（6％）。

严重不良事件被定义为导致死亡，危及生命，导致住院或延长住院时间，被认为具有医学重要意义，或导致失能或出生缺陷的不良事件。50％接受卡博替尼的患者和37％接受安慰剂的患者中报告了严重不良事件。

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