索拉非尼肝细胞癌日本I期研究

肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的癌症之一。手术和局部消融（包括射频）被认为是治疗HCC的有效方法。晚期不可切除性HCC患者可行肝动脉化疗栓塞术（TACE）。然而，经过上述治疗后大多数患者会复发或转移。系统治疗（包括化疗药物）可用于转移性或TACE难治性晚期HCC治疗，但患者预后仍然很差。

索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种用于治疗不可切除性肝细胞癌（HCC）的多激酶抑制剂。多项作用机制研究表明，索拉非尼可通过多种机制抑制肿瘤生长：抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，防止肿瘤细胞增殖；通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-β抑制肿瘤血管生成。已发表的研究数据表明，血管内皮生长因子（VEGF）在HCC血管生成方面也起着关键作用。已在各种实体肿瘤中对索拉非尼进行了研究。索拉非尼已在许多国家被批准用于治疗肾细胞癌。在HCC患者的II期研究中观察到索拉非尼的积极结果。

各种因素（如肝功能）影响HCC的治疗选择和预后。HCC的病因、基础疾病和治疗因国家或地区而异。在日本，大多数HCC患者因感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒而患有肝炎或肝硬化。

之前，在晚期实体瘤日本患者中进行了I期研究。根据安全性和有效性数据，发现索拉非尼400mg 可以很好地耐受并被推荐用于II期研究。为了研究肝功能障碍及其并发症对日本HCC患者索拉非尼的PK、安全性和耐受性的影响，进行了这项I期研究。研究的主要目的是评估索拉非尼的PK，次要目标是评估日本HCC患者中索拉非尼的安全性和耐受性，肿瘤反应，进展时间（TTP）和总体生存率。

患者特征和治疗

共有27名患者参加了本研究。13名患者分配至200mg每天两次（b.i.d.）剂量组，14名分配至400mg每天两次（b.i.d.）剂量组。在首次给药后，200mg剂量组中的1名患者由于撤回知情同意中止研究。在给药第1周期，第2组中有1名患者由于不良事件退出研究。每位患者中位治疗周期数为5（范围，1-13个周期）。200mg剂量组的患者均没有减少索拉非尼的剂量，而400mg剂量组中两名患者需要减少剂量。

评价PK

在PK分析中研究了27名患者的血浆药物浓度。索拉非尼的PK存在较大的患者间差异。单剂量给药第1天的AUC、AUC0-12和Cmax的几何平均值在200和400mg剂量组之间或Child-Pugh A级和B级亚组患者之间没有统计学差异。在稳态（第14天）时，20 0和400mg剂量组患者观察到AUC0-12和Cmax的剂量依赖性增加；然而，这些增加与剂量不成比例。在稳态（第14天）时，与Child-Pugh A级患者相比，Child-Pugh B级患者的AUC0-12和Cmax的几何平均值略低。对于两剂量组，单次给药后的t1/2在Child-Pugh A级和B级之间相似。

肿瘤反应和生存

一名患者观察到部分反应。没有观察到完全反应。总体反应率为3.7％（95％置信区间，0.1-14.0％）。21名患者疾病稳定（77.8％），疾病控制率（部分反应+疾病稳定的发生率）为81.5％。三名患者（11.1％）疾病进展。

27名患者中有16名死于疾病进展，2名死于脑梗塞或心肌梗塞。在27名患者中，中位至进展时间TTP为4.9个月，中位总生存期（OS）为15.6个月。基于TTP的6个月无进展率为46。2％，1年和2年总生存率OS分别为59.3和30.9％。

索拉非尼在日本HCC患者中表现出良好的耐受性和安全性，还显示出有前景的抗肿瘤活性。

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