尼拉帕尼可增强伊立替康对结直肠癌的疗效

家族性癌症综合征遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）和10-15％散发性结直肠癌可检测到微卫星重复序列的不稳定性（MSI）。MSI表型是DNA错配修复（MMR）缺陷的潜在标记物。

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）酶使用碱基切除修复途径参与修复单链DNA的损伤。PARP酶的抑制诱导单链断裂持续存在，当复制叉遇到单链断裂时，其可导致双链断裂。使用PARP抑制剂治疗同源重组（HR）修复缺陷癌症的基本原理：双链断裂修复缺陷的细胞，例如BRCA缺陷细胞，更依赖于PARP和碱基切除修复来维持基因组完整性。临床前和临床证据表明，PARP抑制剂对于BRCA1和BRCA2基因突变以及同源重组相关基因突变的肿瘤具有合成致死作用。

PARP抑制与辐射和DNA损伤药物组合是有效的。已经有研究显示，PARP抑制剂在临床前和临床上有增强拓扑异构酶1抑制剂的作用。

伊立替康是一种拓扑异构酶1抑制剂，单药或与甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶（5-FU）联合治疗结直肠癌。MSI与体外和晚期结肠癌患者对伊立替康的敏感性增加有关。

尼拉帕尼（niraparib、Zejula）是一种有效的PARP-1/2选择性抑制剂。2017年3月，尼拉帕尼获得美国FDA批准，用于铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。尼拉帕尼在BRCA突变细胞系中显示出优异的单药疗效，其选择性比在BRCA野生型细胞系中至少高10倍。该研究在微卫星稳定MSS表型、MSI表型相关缺陷结直肠癌模型中评价了尼拉帕尼±伊立替康的功效。

结果证明，MSI表型不会明显地使结直肠癌细胞对PARP抑制敏感，MSI结直肠癌细胞系对SN-38（伊立替康的活性代谢物）比MSS细胞系更敏感。尼拉帕尼在MSI和MSS结直肠癌模型中均增强了伊立替康的细胞毒性。数据表明，MSI和MSS患者都能受益于尼拉帕尼和伊立替康组合。

研究人员认为，由于Mre11蛋白表达的减少，MSI结直肠癌细胞系对PARP抑制的敏感性增强。为了验证该假设，用尼拉帕尼进行7天增殖测定。虽然MSI细胞系平均7天增殖EC50值（Ave=1823nM）比MSS细胞系（Ave=6859nM）更低，但差异无统计学意义（p=0.15）。还进行了Mre11表达量相对于GAPDH表达的半定量评估，Mre11表达水平与对尼拉帕尼的敏感性之间没有相关性。

使用SN-38对细胞系进行增殖测定。MSI结直肠癌细胞系对SN-38单药疗法的敏感性显著高于MSS表型（p=0.02）。所有MSI细胞系对SN-38敏感，EC50小于5nM；尽管平均来看MSS细胞系敏感性较低，但6/13细胞系的EC50小于5nM。

临床前和临床研究已显示，PARP抑制剂可增强拓扑异构酶1抑制剂的作用。为了分析MSI和MSS结直肠癌细胞系中尼拉帕尼是否增强伊立替康的效果，进行了尼拉帕尼（125nm、250nM和1000nM）和SN-38的体外研究。在MSI和MSS结直肠癌细胞系中，与SN-38单药相比，当使用SN-38+尼拉帕尼时，SN-38 EC50平均降低2倍。该数据表明，在体外如果细胞系对SN-38单药疗法有反应，则无论MSI/MSS状态如何，尼拉帕尼都会增强该效应。尼拉帕尼与SN-38的组合对MSI和MSS结直肠癌细胞系的细胞增殖具有协同抑制作用。

虽然在研究剂量下尼拉帕尼不如伊立替康单药疗法有效，但在MSI和MSS肿瘤模型中，低剂量尼拉帕尼与伊立替康组合对肿瘤生长抑制作用更强（图4）。肿瘤生长延迟和复发研究表明，在MSI和MSS结直肠癌异种移植模型中，单独使用伊立替康治疗时，肿瘤复发早于尼拉帕尼和伊立替康组合治疗。

体外和体内临床前结果表明，在结直肠癌细胞系中，MSI不会使细胞对尼拉帕尼更敏感，但是尼拉帕尼与伊立替康组合增强了伊立替康在MSI和MSS结直肠癌细胞系中的功效。数据表明，MSI和MSS患者群体都将受益于尼拉帕尼和伊立替康组合。结果支持对结直肠癌患者（无论患者MSI状态如何）进行该组合疗法的临床评估。

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