乐伐替尼治疗甲状腺未分化癌

甲状腺癌可分为四种主要的病理类型：乳头状癌、滤泡状腺癌、未分化癌、髓样癌。其中未分化癌（ATC）通常表现为肿块迅速增大、吞咽困难、颈部疼痛、声带麻痹和呼吸困难。ATC预后很差，平均存活时间3-6个月。所有ATC患者中有近一半在初诊时已经转移。虽然甲状腺癌的发病率很低（1-2％），但ATC领域仍然存在未满足的医疗需求，相关死亡率超过90％。

多柔比星（doxorubicin）之前被认为是未分化癌（ATC）最有效的治疗方法，反应率约为20％。联用其他化学疗法，其反应率可提高至50％，但反应的持续时间通常很短（2-5个月）。在ATC患者中进行的紫杉醇2期试验报告总反应率（ORR）为53％；另一项卡铂和紫杉醇联合fosbretabulin试验报告，总生存率（OS）无显著增加。联合治疗也与显著毒性相关，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、腹泻和呕吐等等。

临床前研究显示，乐伐替尼在小鼠未分化癌（ATC）移植瘤模型中显示出抗肿瘤活性。乐伐替尼治疗甲状腺分化癌（SELECT）试验3期研究中，与安慰剂相比，乐伐替尼延长了无进展生存期（PFS）[中位PFS：18.3对3.6个月;风险比：0.21,P<0.001]。在晚期甲状腺髓样癌患者中进行的开放性2期研究中，乐伐替尼ORR为36％（95％CI：24-49％）。

日本进行了一项2期研究分析了乐伐替尼在晚期甲状腺癌（包括ATC）中的安全性和有效性。在筛选的60名患者中，9名未能满足标准，51名患者入组。共有17名患有未分化癌（ATC）的患者。其中10名患者肿瘤样本可用，所有患者均由独立病理学评估证实为未分化癌。所有17名ATC患者均纳入疗效和安全性分析。在数据截止时，4名（17％）正在接受治疗，12名（46％）因疾病进展而停药。

所有患者均为亚洲人，大多数患者为女性（65％），中位年龄为65岁。大多数患者（82％）曾接受过甲状腺癌手术。在这些患者中，7名（41％）曾接受过化疗，9名（53％）曾接受过外部放疗，2名（12％）既往未接受任何治疗。

安全性

乐伐替尼治疗的中位持续时间为5.5个月（范围：0.7-33.1）。所有患者均报告≥1例次治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中≥1例次被研究者视为与治疗相关。

13名（77％）患者发生3级TEAE，仅1名（6％）患者发生4级TEAE。最常见的3级或4级TEAE是高血压（n=5;29％），食欲下降（n=3;18％）和血小板减少症（n=3;18％））。13名患者报告严重AE。

疗效

数据截止时，8名（47％）患者接受了>6个月的乐伐替尼治疗。中位PFS为7.4个月（95％CI：1.7-12.9），中位OS为10.6个月（95％CI：3.8-19.8）。ORR为24％，4名（24％）患者部分反应，12名（71％）患者病情稳定，1名（6％）疾病进展。在4名部分反应患者中，4名（100％）曾接受过甲状腺癌手术，2名（50％）曾接受过化疗，2名（50％）接受过外部放疗。疾病控制率为94％，12名（71％）患者观察到临床获益。

在大多数患者中观察到临床活性。在整个研究过程中，ATC患者表现出对乐伐替尼治疗的持久反应。此外，在整个治疗过程中观察到的患者肿瘤缩小是连续的。ATC患者的计算机断层摄影扫描说明，乐伐替尼治疗后24和72周时，肿瘤相比基线显著缩小。

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