晚期非小细胞肺癌EGFR突变后的一线治疗怎么选择？

目前，EGFR-TKI依然是EGFR活化突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的最佳选择。第一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代EGFR-TKI则以阿法替尼和Dacomitinib为代表。

吉非替尼作为首个被研究证实可单药用于EGFR活化突变阳性的晚期NSCLC治疗的第一代TKI，已被包括NCCN指南在内的国内外多个指南推荐。以吉非替尼的获批上市为分界点，10年来中国晚期肺腺癌患者的中位OS已从14.1月提高到33.5月。无论在亚裔还是高加索人群，吉非替尼一线治疗EGFR活化突变晚期NSCLC患者均达到一致的疗效和较好的耐受性。与第二个在中国上市的EGFR-TKI厄洛替尼相比，CTONG 0901及WJOG 5108L研究均证明这两个TKI的疗效无明显差异。今年ASCO大会上公布了CONVINCE研究的结果，证明埃克替尼一线治疗EGFR活化突变NSCLC较标准化疗(CP+P维持方案)在PFS、ORR及安全性方面更胜一筹，但由于该研究并非EGFR活化突变NSCLC的标准治疗方案间的比较，故无法回答已上市的第一代EGFR-TKI的疗效是否存在差别的问题。

阿法替尼为第二代不可逆性结合的EGFR-TKI，于2013年7月在美国获批一线治疗EGFR基因19或21外显子突变的晚期或转移性非小细胞肺癌的适应症，尚未在中国上市。有关第二代EGFR-TKI与第一代EGFR-TKI优劣比较的讨论经常见诸学术会议及期刊。

2015年12月20日，ESMO Asia大会报告了阿法替尼和吉非替尼一线治疗EGFR 活化突变晚期NSCLC头对头比较的IIb期研究(LUX-Lung7)的结果。疗效结果显示：中位PFS：11个月(A组)vs. 10.9个月(G组)，HR=0.73 ，P=0.0165;中位TTF：13.7个月(A组)vs. 11.5个月(G组)，HR=0.73 ，P=0.0073; OS目前尚未成熟。安全性方面，因不良事件导致剂量下调比例 A组显著高于G组(41.9% vs. 1.9%),EGFR-TKI相关3级不良事件A组明显高于G组。大会特邀点评嘉宾哈佛大学医学院Pasi A. Jänne教授认为阿法替尼是一线治疗的选择之一，但同时强调一线EGFR-TKI的选择必须兼顾临床疗效和安全性。从统计学角度而言，该研究是一个IIb期研究，不是一个确证性III期研究，同时设有三个主要终点但并没有对检验水准alpha进行调整，且主要终点之一OS的结果尚未揭晓，故其研究结果还需要扩大样本量以确证。

随着2016年5月LUX-Lung 7全文的发表，有专家在Lancet Oncology上撰文从不同角度对LUX-Lung 7提出了各自观点。意大利都灵大学Massimo Di Maio认为，对主要终点之一TTF有利于阿法替尼的解释非常困难，不仅仅因为LUX-Lung 7是一个开放标签的试验，而且阿法替尼是新药，故医生会在阿法替尼组患者进展后倾向于继续使用，人为延长了阿法替尼的TTF，同时因为缺乏两组患者进展特征的细节，如进展时转移灶的数量、肿瘤负荷等，故无法对TTF的差异进行校正，也提供不了合理的解释，PFS的临床获益又如此之小(0.1个月)，因此目前断言阿法替尼优于吉非替尼为时尚早。

中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏、马进安教授在2016年7月的Lancet Oncology上发文表示，阿法替尼是一个泛EGFR家族受体的抑制剂，对EGFR、HER2、HER4均有作用，理论上其获得性耐药的机制可能不完全等同于第一代EGFR-TKI的以T790M突变为主的耐药机制。阿法替尼一线治疗后T790M突变的发生率是否与第一代EGFR-TKI相同，尚需大规模临床检测数据来证明。从NSCLC全程管理的角度出发，在第三代EGFR-TKI奥希替尼已经上市且针对T790M突变疗效显著的情况下，如果阿法替尼一线治疗后T790M突变频率明显低于第一代EGFR-TKI，则一线治疗时仍然选择第一代EGFR-TKI可能更为明智。

随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，非小细胞肺癌的诊疗已经进入到了精准化的全程管理时代。EGFR活化突变晚期NSCLC患者一线EGFR -TKI的选择必须兼顾临床疗效和安全性，最大化一线治疗的效益，进一步预防和延缓耐药的发生，再到耐药后T790M突变检测，后续三代EGFR-TKI治疗，从而实现精准化全程管理，最大程度延长患者生存及提高患者生活质量将是未来EGFR活化突变晚期NSCLC患者治疗选择的方向和策略。