达希纳的说明书

达希纳的说明书

通用名：尼洛替尼

商品名称：Tasigna

全部名称：尼洛替尼，达希纳，Nilotinib，Tasigna

【主要成份】 本品活性成份为尼洛替尼。

【成 份】

化学名：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基] 苯甲酰胺单盐酸盐一水合物

分子量：C28H22F3N7O·HCl·H2O

【性 状】 本品内容物为白色至黄色粉末。

【适应症/功能主治】 对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。

【用法用量】本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

对伊马替尼耐药的定义是 ：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。

推荐剂量为每日2次，每次400 mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。

【不良反应】 以下数据来自于一项458例慢性髓性白血病慢性期（321例）或加速期（137例）患者接受达希纳治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样，因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为16%，在加速期组中为10%。最常见的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期两个群组中共≥10%）与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见（<10% 且≥5%），为轻度至中度（一级或二级）。接受达希纳治疗的患者中有<1%的患者出现了胸膜和心包渗出以及体液潴留并发症。有<1%的患者发生了心脏衰竭。分别有1%和<1%的患者报告了胃肠道和中枢神经系统出血。此次研究中观察到有4例患者（<1%）的QTcF超过了500毫秒。没有观察到尖端扭转型室性心动过速发作（暂时的或持续的）。血液学不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症（31%）、中性粒细胞减少症（17%）、和贫血（14%）。

【禁忌】 对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

【注意事项】

骨髓抑制 ：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。  

QT间期延长 ：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。

本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP 3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。   

猝死 ：在一项正在进行的临床研究中，接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与达希纳相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。   

血清脂肪酶升高 ：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。

肝功能异常 ：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。   

电解质异常 ：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。

【儿童用药】 尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

【老年患者用药】 对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.育龄期妇女：育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避孕措施。

2.妊娠：在妊娠妇女中，没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性，但是在引起母体毒性的剂量下，也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间，不应该服用本品，如果有必要在妊娠期间使用，必须告知患者对胎儿的潜在毒性。在服用本品期间，男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。

3.哺乳：尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示，本品会进入乳汁中。服用本品的妇女不应该哺乳。

4.生育能力：达希纳对于男性和女性生育能力的影响未知。动物实验中，在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量（大约高于人类推荐剂量的5倍）时，没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响。

【药物相互作用】 本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，同时也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。因此，本品的系统吸收（包括吸收及随后的消除）可能会受到影响CYP3A4和/或Pgp药物的影响。1.可能增加本品血清浓度的药物 。在一项I期研究中，达希纳与伊马替尼（Pgp和CYP3A4的一种底物及调节剂）联合使用，两种药物都对CYP3A4和/或Pgp有轻微的抑制作用。将这两种药物合用时，伊马替尼的AUC从增加了18%至39%，达希纳的AUC增加了18%至40%。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。

2.可能减少本品血清浓度的药物。在接受CYP3A4诱导剂（利福平，每日600mg，持续给药12天）的健康受试者中，本品的系统暴露量（AUC）大约下降了80%。CYP3A4活性诱导剂可提高达希纳的代谢，从而降低达希纳的血药浓度。同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑具有较弱酶诱导作用的替代药物。

【药物过量】 已有药物过量的病例报告。有人将不明剂量的达希纳胶囊与酒精和其他药物一起吞服，结果导致中性粒细胞减少、呕吐和困倦。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。