仑伐替尼在未分化型甲状腺癌中的作用

未分化型甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma）是一种是恶性程度最高的甲状腺肿瘤，也是所有甲状腺恶性肿瘤中预后最差的一种，约占所有甲状腺癌的7%-8%。甲状腺未分化癌进展快，极易侵犯邻近结构，早期可通过血道和淋巴道发生转移。未分化型甲状腺癌对放射治疗与化学治疗的反应也不好，因此有很高的致死率，预后很差。

在开始系统治疗之前，所有晚期甲状腺癌患者可能需要考虑进行基因分型。美国科罗拉多大学丹佛分校的研究人员发现，特定未分化型甲状腺癌对用于治疗肾细胞癌（RCC）的药物仑伐替尼（Lenvanix）有反应。 

仑伐替尼（Lenvanix，Lenvatinib）是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。

2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼（Lenvanix）用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼（Lenvanix）联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。

在《临床癌症研究》发表的一项研究中，他们检查了大量甲状腺癌的基因改变，发现了许多以前在甲状腺癌中未见过的新型基因事件。

科罗拉多大学生物信息学和个性化医学部的研究者Nikita Pozdeyev博士表示，未分化型甲状腺癌转型有关的遗传改变对预后有重要意义。“携带这些突变的肿瘤患者需要更彻底的评估和积极治疗，我们在甲状腺癌中发现了几种新的潜在药物遗传学关联，如KDR/KIT/PDGFRA扩增，这使得甲状腺癌细胞对多激酶抑制剂仑伐替尼（Lenvanix）敏感。”

研究人员分析了583例晚期分化型甲状腺癌患者和196例未分化型甲状腺癌患者的基因谱。与其他甲状腺癌类型相比，未分化甲状腺癌具有更多的遗传改变。然而，与其他甲状腺癌类型相比，青少年乳头状甲状腺癌的基因改变较少。

DNA错配修复缺陷和APOBEC胞苷脱氨酶活性被确定为分化和未分化甲状腺癌亚组中高突变负荷相关的机制。此外，研究人员发现KDR、KIT和PDGFRA扩增与甲状腺癌细胞对仑伐替尼（Lenvanix）的体外敏感性有关。

研究人员用仑伐替尼（Lenvanix）处理了一组甲状腺癌细胞系，并发现KDR、KIT和PDGFRA扩增的细胞系对该药物特别敏感。他们认为，用lenvatinib治疗可能成为针对一部分未分化甲状腺癌患者可行的治疗策略。Pozdeyev博士说：“使用聚类分析，我们证明了甲状腺未分化癌的遗传异质性，并提出了三种主要的ATC亚型。”

他还表示，这些发现更新了正常滤泡细胞、低风险甲状腺癌、高风险甲状腺癌以及最终到分化转型的基因进化图谱。Pozdeyev博士说：“由于研究规模庞大，我们能够检测到甲状腺癌罕见的新型遗传改变，并使用统计分析和机器学习来确定亚型特异性突变和拷贝数变化。”

根据Pozdeyev博士的说法，早期甲状腺癌往往没有必要进行遗传分析。他说，早期甲状腺癌可以通过手术和放射性碘成功治疗。然而，转移性甲状腺癌并非如此，遗传信息是至关重要的。Pozdeyev博士认为，许多靶向基因突变的药物获批用于治疗其他癌症，这些药物可能在治疗某些甲状腺癌时发挥作用。

甲状腺未分化癌作为人体恶性程度最高的肿瘤之一，目前治疗效果较差，仍然是对头颈外科和肿瘤科医生的严重挑战。希望随着一些新型药物的应用和新治疗方法的开展，可以为本病的治疗找到新的方法，以期提高患者的生存率及改善患者的生活质量。

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