FDA批准辉瑞托法替尼(Tofacitinib)用于治疗活动性强直性脊柱炎

2021年12月14日，辉瑞公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准托法替尼(Tofacitinib)的补充新药申请（sNDA），用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂应答不足或不耐受的活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。

辉瑞炎症与免疫学全球总裁Mike Gladstone表示：“我们很自豪能够提供托法替尼(Tofacitinib)这一无需注射或输注的强直性脊柱炎治疗选择，用于治疗这种使人衰弱且慢性的免疫炎症性疾病。此次监管批准证实了托法替尼(Tofacitinib)的临床价值和广泛适用性；托法替尼(Tofacitinib)是美国首个且唯一获批五个适应证的Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗某些免疫炎症性疾病患者。”

关节炎基金会使命与战略倡议执行副总裁Steven Taylor表示：“强直性脊柱炎是一种可导致脊柱某些部位炎症的关节炎，在美国影响超过35万人。该病通常发生于成年早期，引起疼痛、肿胀，并可能导致活动受限。随着此次批准，医生和患者现在有了额外的口服治疗选择，可帮助应对这种慢性且常常进展的疾病。”

托法替尼(Tofacitinib)概述

托法替尼(Tofacitinib)是美国首个且唯一获批五个适应证的口服JAK抑制剂。托法替尼(Tofacitinib)适用于对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的患者，包括：活动性AS成人患者、中重度活动性RA成人患者、活动性PsA成人患者、中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者，以及2岁及以上活动性多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）儿童患者。

托法替尼(Tofacitinib)已在全球50多项临床试验中进行了研究，其中包括20多项RA患者试验；自2012年以来，全球已有超过30万名成人患者（其中大多数为RA患者）接受托法替尼(Tofacitinib)处方治疗。作为托法替尼(Tofacitinib)的开发方，辉瑞致力于推进JAK抑制科学，并通过针对免疫炎症性疾病治疗的稳健临床开发项目加深对这一药物的理解。

FDA更新了托法替尼(Tofacitinib)的处方信息，加入了针对主要不良心血管事件的新黑框警告，并更新了关于死亡率、恶性肿瘤和血栓形成的黑框警告（同时对适用的警告和注意事项作出相应更新）。

此外，用于治疗中重度活动性RA或活动性PsA成人患者以及2岁及以上活动性pcJIA患者的适应证已被修订为要求对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受。

适应症

类风湿关节炎

托法替尼(Tofacitinib)适用于治疗对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。

使用限制：不推荐托法替尼(Tofacitinib)与生物改善病情抗风湿药（DMARDs）或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

银屑病关节炎

托法替尼(Tofacitinib)适用于治疗对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者。

使用限制：不推荐托法替尼(Tofacitinib)与生物DMARDs或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

强直性脊柱炎

托法替尼(Tofacitinib)适用于治疗对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。

使用限制：不推荐托法替尼(Tofacitinib)与生物DMARDs或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

溃疡性结肠炎

托法替尼(Tofacitinib)适用于治疗对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。

使用限制：不推荐托法替尼(Tofacitinib)与用于UC的生物疗法或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

多关节型幼年特发性关节炎

托法替尼(Tofacitinib)/托法替尼(Tofacitinib)口服溶液适用于治疗2岁及以上、对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的活动性多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）患者。

使用限制：不推荐托法替尼(Tofacitinib)/托法替尼(Tofacitinib)口服溶液与生物DMARDs或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

不良反应

1、最常见的严重不良反应

严重感染。

2、最常见不良反应

上呼吸道感染、鼻咽炎、腹泻、头痛和高血压。

3、实验室异常

淋巴细胞异常：托法替尼(Tofacitinib)治疗与暴露1个月时初始淋巴细胞增多相关，随后平均淋巴细胞计数逐渐下降。应避免在淋巴细胞计数低于500个细胞/mm³的患者中开始托法替尼(Tofacitinib)治疗。对于确认绝对淋巴细胞计数低于500个细胞/mm³的患者，不推荐使用托法替尼(Tofacitinib)治疗。随着淋巴细胞减少程度增加，感染风险可能更高；在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。应在基线时及此后每3个月监测淋巴细胞计数。

中性粒细胞减少：与安慰剂相比，托法替尼(Tofacitinib)治疗与中性粒细胞减少（低于2000个细胞/mm³）发生率增加相关。应避免在绝对中性粒细胞计数（ANC）低于1000个细胞/mm³的患者中开始托法替尼(Tofacitinib)治疗。对于发生持续性ANC为500-1000个细胞/mm³的患者，应中断托法替尼(Tofacitinib)给药，直至ANC大于或等于1000个细胞/mm³。对于发生ANC低于500个细胞/mm³的患者，不推荐使用托法替尼(Tofacitinib)治疗。应在基线时、治疗后4-8周以及此后每3个月监测中性粒细胞计数。

贫血：应避免在血红蛋白水平低于9g/dL的患者中开始托法替尼(Tofacitinib)治疗。对于发生血红蛋白水平低于8g/dL或治疗期间血红蛋白下降超过2g/dL的患者，应中断托法替尼(Tofacitinib)治疗。应在基线时、治疗后4-8周以及此后每3个月监测血红蛋白。

肝酶升高：与安慰剂相比，托法替尼(Tofacitinib)治疗与肝酶升高发生率增加相关。这些异常大多数发生在背景DMARD（主要为甲氨蝶呤）治疗的研究中。如果怀疑药物性肝损伤，应中断托法替尼(Tofacitinib)给药，直至排除该诊断。建议常规监测肝功能检查并及时调查肝酶升高的原因，以识别潜在药物性肝损伤病例。

血脂升高：托法替尼(Tofacitinib)治疗与血脂参数剂量依赖性升高相关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。最大效应通常在6周内观察到。LDL/HDL胆固醇比值未见临床相关变化。应按照临床指南管理高脂血症患者。应在开始托法替尼(Tofacitinib)治疗后约4-8周评估血脂参数。

注意事项

1、严重感染

接受托法替尼(Tofacitinib)*治疗的患者发生严重感染的风险增加，这些感染可能导致住院或死亡。发生这些感染的大多数患者同时正在使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。如果发生严重感染，应中断托法替尼(Tofacitinib)治疗，直至感染得到控制。

报告的感染包括：活动性结核，可能表现为肺部或肺外疾病；患者应在使用托法替尼(Tofacitinib)前及治疗期间接受潜伏性结核检测，潜伏性感染的治疗应在使用托法替尼(Tofacitinib)前开始。侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺孢子菌病；侵袭性真菌感染患者可能表现为播散性疾病，而非局限性疾病。细菌、病毒（包括带状疱疹）以及由机会性病原体引起的其他感染。托法替尼(Tofacitinib)报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、尿路感染、憩室炎和阑尾炎。

避免在存在活动性严重感染（包括局部感染）的患者中使用托法替尼(Tofacitinib)。在UC人群中，与5mg每日两次相比，托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次与更高的严重感染风险相关。在接受托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗的患者中可见机会性带状疱疹感染（包括脑膜脑炎、眼科感染和播散性皮肤感染）。

对于有慢性或复发性感染的患者，或曾居住或旅行至结核或真菌病流行地区的患者，在开始托法替尼(Tofacitinib)治疗前应仔细考虑治疗的获益和风险。已有病毒再激活报告，包括疱疹病毒和乙型肝炎再激活。开始治疗前应按照临床指南进行病毒性肝炎筛查。在托法替尼(Tofacitinib)治疗期间和治疗后，应密切监测患者感染体征和症状的出现，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者中可能发生结核。对于有慢性肺疾病史或发生间质性肺疾病的患者，也建议谨慎使用，因为这些患者可能更容易发生感染。

2、死亡率

在一项针对50岁及以上且至少具有一项心血管危险因素的类风湿关节炎（RA）患者开展的大型随机上市后安全性研究中，将托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次与肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂进行比较，观察到托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次的全因死亡率更高，包括心血管性猝死。不推荐将托法替尼(Tofacitinib)/托法替尼(Tofacitinib)口服溶液10mg每日两次剂量用于RA或PsA的治疗。对于UC，应使用托法替尼(Tofacitinib)的最低有效剂量和达到/维持治疗应答所需的最短疗程。

3、恶性肿瘤

在接受托法替尼(Tofacitinib)和其他用于治疗炎症性疾病的Janus激酶抑制剂治疗的患者中已发生恶性肿瘤，包括淋巴瘤和实体瘤。在RA患者中，与TNF阻滞剂相比，接受托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗的患者观察到更高的恶性肿瘤发生率（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。在RA患者中，与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比，接受托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗的患者中观察到淋巴瘤和肺癌发生率更高。当前或既往吸烟者的风险进一步增加。在接受托法替尼(Tofacitinib)并同时使用免疫抑制药物的肾移植患者中，观察到EB病毒相关移植后淋巴增殖性疾病发生率增加。

在开始或继续托法替尼(Tofacitinib)治疗前，应考虑个体患者的获益和风险，尤其是对于已知患有恶性肿瘤（已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、治疗期间发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者。不推荐将托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次（或托法替尼(Tofacitinib)XR22mg每日一次）剂量用于RA或PsA的治疗。在临床研究和上市后环境中还观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。在接受托法替尼(Tofacitinib)治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌报告。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。在UC人群中，接受托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗与更高的非黑色素瘤皮肤癌风险相关。

4、主要不良心血管事件（MACE）

50岁及以上且至少具有一项心血管危险因素的RA患者，接受托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗者，与接受TNF阻滞剂治疗者相比，主要不良心血管事件（定义为心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生率更高。当前或既往吸烟者的风险进一步增加。对发生过心肌梗死或卒中的患者，应停用托法替尼(Tofacitinib)/托法替尼(Tofacitinib)口服溶液。在开始或继续托法替尼(Tofacitinib)治疗前，应考虑个体患者的获益和风险，尤其是当前或既往吸烟者以及具有其他心血管危险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状。不推荐将托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次（或托法替尼(Tofacitinib)XR22mg每日一次）剂量用于RA或PsA的治疗。

血栓形成：在接受托法替尼(Tofacitinib)和其他用于治疗炎症性疾病的Janus激酶抑制剂治疗的患者中已发生血栓形成，包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成。其中许多事件为严重事件，部分导致死亡。50岁及以上且至少具有一项心血管危险因素的RA患者，接受托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗者，与TNF阻滞剂相比，观察到这些事件的发生率增加。应避免在有风险的患者中使用托法替尼(Tofacitinib)/托法替尼(Tofacitinib)口服溶液。对出现血栓形成症状的患者，应停用托法替尼(Tofacitinib)/托法替尼(Tofacitinib)口服溶液并及时评估。不推荐将托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次（或托法替尼(Tofacitinib)XR22mg每日一次）剂量用于RA或PsA的治疗。在一项UC长期扩展研究中，接受托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次治疗的患者报告了5例肺栓塞，其中包括1例晚期癌症患者死亡。对于UC，应使用托法替尼(Tofacitinib)的最低有效剂量和达到/维持治疗应答所需的最短疗程。

5、胃肠道穿孔

在托法替尼(Tofacitinib)临床试验中已报告胃肠道穿孔，但JAK抑制的作用尚不清楚。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体抗炎药（NSAIDs）背景治疗。在UC患者临床试验中，安慰剂组与托法替尼(Tofacitinib)组之间胃肠道穿孔频率未见明显差异，且其中许多患者正在接受背景糖皮质激素治疗。对于可能具有胃肠道穿孔风险增加的患者（例如有憩室炎病史或正在使用NSAIDs的患者），应谨慎使用托法替尼(Tofacitinib)。

6、超敏反应

在接受托法替尼(Tofacitinib)治疗的患者中已观察到可能反映药物超敏反应的血管性水肿和荨麻疹，部分事件为严重事件。如果发生严重超敏反应，应立即停用托法替布，同时评估反应的潜在原因。

7、疫苗接种

应避免托法替尼(Tofacitinib)与活疫苗同时使用。活疫苗接种与开始托法替布治疗之间的间隔应符合当前关于免疫抑制剂的疫苗接种指南。在开始托法替尼(Tofacitinib)治疗前，应按照当前免疫接种指南更新免疫接种。

8、胃肠道狭窄患者

对于既往存在严重胃肠道狭窄的患者，使用托法替尼(Tofacitinib)XR时应谨慎。已有罕见报告显示，已知狭窄的患者在摄入其他使用不可变形缓释制剂的药物时出现梗阻症状。

9、肝和肾功能损害

不推荐在严重肝功能损害患者中使用托法替尼(Tofacitinib)。对于中度肝功能损害或中度或重度肾功能损害、正在使用托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次或托法替尼(Tofacitinib)XR11mg每日一次的患者，应减至托法替尼(Tofacitinib)5mg每日一次。对于中度肝功能损害或中度或重度肾功能损害、正在使用托法替尼(Tofacitinib)10mg每日两次的UC患者，应减至托法替尼(Tofacitinib)5mg每日两次；如果正在使用托法替尼(Tofacitinib)XR22mg每日一次，应减至托法替尼(Tofacitinib)XR11mg每日一次。

10、妊娠期使用

现有关于妊娠女性使用托法替尼(Tofacitinib)的数据不足以确定药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局风险。妊娠期类风湿关节炎和UC对母亲和胎儿存在风险。在动物研究中，托法替布在达到最大推荐剂量10mg每日两次的6.3倍时显示出不良胚胎-胎儿结果。这些发现与育龄女性的相关性尚不确定。育龄女性应考虑妊娠计划和避孕。