FDA加速批准阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)用于KRAS突变型复发性低级别浆液性卵巢癌

2025年5月8日，致力于为RAS/MAPK通路驱动型癌症患者推进新药的生物制药公司VerastemOncology今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)（avutometinib胶囊；defactinib片剂）用于治疗已接受过既往全身性治疗的、携带KRAS突变的成人复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者。

阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)是首个且唯一获批用于此疾病的FDA批准药物。此适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。Avmapki联合Fakzynja仅在美国以口服复方包装形式上市，包含两种处方产品，即“阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)”。

VerastemOncology总裁兼首席执行官DanPaterson表示：“今天阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)获批用于KRAS突变型复发性低级别浆液性卵巢癌患者，不仅代表了FDA首次批准专门针对这种罕见癌症的疗法，也为迫切需要新治疗选择的患者开启了新篇章。我们非常自豪能将两种创新药物以联合治疗方案带给LGSOC患者群体。我们感谢参与我们临床试验的研究人员、患者及其家属、患者倡导组织、FDA以及Verastem的每一位员工，感谢他们的奉献和承诺，帮助我们成功将阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)带给美国患者。”

阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)的加速批准基于II期RAMP201临床试验，该试验评估了Avmapki联合Fakzynja在可测量病灶的KRAS突变型复发性LGSOC成人患者中的疗效。

纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心卵巢癌科主任、GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK/RAMP301全球首席研究者RachelGrisham医学博士表示：“低级别浆液性卵巢癌是一种罕见且高度复发的癌症，有效治疗选择有限。这次FDA首次批准该疾病的疗法，基于II期RAMP201试验的主要分析结果，该分析显示avutometinib联合defactinib为KRAS突变患者带来了显著的总缓解率，且总体耐受性良好。avutometinib联合defactinib的获批为患者带来了急需的治疗选择，并将该联合方案确立为携带KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌女性的新标准治疗。我期待推进确证性III期试验RAMP301，我们希望继续支持该联合方案在携带和不携带KRAS突变的女性中的持续研究。”

伦敦皇家马斯登NHS基金会信托顾问肿瘤内科医生、伦敦癌症研究所女性癌症团队负责人、ENGOTov60/GOG3052/NCRI/RAMP201全球首席研究者SusanaBanerjee教授（M.B.B.S.,M.A.,Ph.D.,F.R.C.P）表示：“我们在FRAME和RAMP201试验中对复发性低级别浆液性卵巢癌的早期研究，如今将avutometinib联合defactinib推进为首个获批治疗此疾病的FDA疗法，这让我们在治疗罕见或难治性妇科癌症患者时看到了真正的希望。随着此次获批，我们感谢所有参与该试验的患者和研究人员，以及低级别浆液性卵巢癌患者群体，感谢他们为促使首个FDA批准的KRAS突变型复发性LGSOC治疗方案问世所做的贡献，改变了RAS/MAPK通路驱动型癌症的治疗可能性。我们现在需要在此里程碑基础上，将这种新疗法带给全球患者。”

在此次获批之前，尚无专门针对KRAS突变型复发性LGSOC的FDA批准疗法。LGSOC是一种罕见且独特的卵巢癌，在生物学特性和对治疗的反应方面均不同于高级别浆液性卵巢癌。

STAAR低级别浆液性卵巢癌基金会主席NicoleAndrews表示：“确诊LGSOC最令人沮丧的一点，是得知没有FDA批准的疗法针对这种罕见癌症。虽然当时有一些治疗选择可以尝试，但我把倡导针对我这种疾病的研究作为自己的使命。今天我们庆祝一个里程碑——首个FDA批准的专门针对KRAS突变型复发性LGSOC患者的治疗选择。低级别浆液性卵巢癌患者群体对此治疗方案的潜在获益充满希望和期待，也对LGSOC诊断、认知和研究的不断进步感到振奋。”

阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)是全球首个获得监管机构批准、专门针对KRAS突变型复发性LGSOC的疗法。公司认为阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)也是肿瘤学领域首个获批的口服新药/新药联合疗法。Verastem于2024年5月向FDA启动了滚动新药申请（NDA），并于2024年10月完成NDA提交。FDA授予了优先审评资格，且获批时间早于《处方药使用者付费法案》（PDUFA）的目标行动日期2025年6月30日。FDA于2021年5月授予该疗法用于治疗接受过一线或以上既往治疗（包括含铂化疗）的复发性LGSOC患者的突破性疗法认定。Avutometinib单药或与defactinib联合使用也已获得FDA授予的治疗LGSOC的孤儿药资格认定。

阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)预计将在一周内面向美国KRAS突变型复发性LGSOC成人患者供应。

获批依据：RAMP201试验结果

Avmapki联合Fakzynja的疗效在RAMP201临床试验（NCT04625270）中进行了评估，这是一项开放标签、多中心研究，纳入了57例有可测量病灶的KRAS突变型复发性LGSOC成人患者。患者需已接受过至少一种既往全身性治疗（包括含铂药物）。患者在每个为期四周的周期中的前三周口服Avmapki3.2mg，每周两次，同时口服Fakzynja200mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结局指标是由盲态独立审查委员会（BIRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的总缓解率（ORR）。附加疗效结局指标是缓解持续时间（DOR）。肿瘤反应评估在最初72周内每8周进行一次，此后每12周进行一次。

研究中，Avmapki联合Fakzynja在KRAS突变患者中经BICR确认的ORR为44%（25/57；95%CI：31-58）。KRAS突变人群的中位DOR范围为3.3至31.1个月。

Avmapki联合Fakzynja的安全性在57例KRAS突变型复发性LGSOC患者中进行了评估。阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)可能产生的严重副作用包括眼部疾病、皮肤毒性（皮疹）、肝毒性、横纹肌溶解症以及在妊娠期间给药时的胎儿伤害。阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)最常见的副作用（包括实验室检查变化）包括血液中一种酶（CPK）水平升高、恶心、疲劳、肝功能检查异常（AST）和皮疹。

关于低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）

LGSOC是一种隐匿而持续的罕见卵巢癌。LGSOC与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）不同且具有独特性，需要不同的治疗方法。与HGSOC相比，LGSOC复发率高且对化疗敏感性较低。美国约有6，000-8，000名女性、全球约有80，000名女性患有此疾病。LGSOC影响年轻女性，诊断年龄呈双峰分布，分别为20-30岁和50-60岁，中位生存期约为10年。约70%的LGSOC显示RAS通路相关突变，30%的LGSOC患者携带KRAS突变。大多数患者报告LGSOC对其心理和身体健康、生育能力及长期生活质量产生负面影响。目前LGSOC的标准治疗包括激素治疗和化疗。

关于Avmapki与Fakzynja联合疗法

Avmapki（avutometinib）抑制MEK激酶活性，同时阻断上游RAF对MEK的代偿性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的调节因子。阻断RAF和/或MEK会激活FAK，而FAK是耐药性的关键介质。Fakzynja（defactinib）是一种FAK抑制剂，avutometinib与defactinib的联合方案旨在更完全地阻断驱动RAS/MAPK通路依赖性肿瘤生长和耐药的信号传导。

其他临床研究：VerastemOncology正在开展avutometinib联合或不联合defactinib在RAS/MAPK驱动型肿瘤中的临床试验，这是其RAF和MEK项目（RAMP）的一部分。RAMP301（GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK）（NCT06072781）是一项国际III期确证性试验，评估avutometinib联合defactinib对比标准化疗或激素疗法用于治疗携带和不携带KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。

RAMP203（NCT05074810）是一项与安进公司合作开展的I/II期、多中心、开放标签、剂量评估/扩展研究，评估avutometinib和sotorasib联合或不联合defactinib在既往未接受过KRASG12C抑制剂治疗以及既往接受过KRASG12C抑制剂治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性（NCT05074810）。RAMP205（NCT05669482）是一项Ib/II期临床试验，评估avutometinib和defactinib联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇用于一线转移性胰腺癌患者，该研究获得了PanCAN治疗加速器奖的支持。Avutometinib和defactinib尚未获得FDA或任何其他监管机构批准用于上述任何研究用途（无论是联合用药还是与其他疗法联用）。Avutometinib和defactinib均未以单药形式获得FDA或任何其他监管机构批准用于任何适应症。

阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)美国适应症

适应症

阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)适用于治疗已接受过既往全身性治疗的、携带KRAS突变的成人复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者。

该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

重要安全信息

警告和注意事项

眼部疾病：发生了眼部毒性，包括视力障碍和玻璃体视网膜疾病。应在基线时、第2周期前、此后每3个周期以及临床需要时进行全面的眼科评估。对于眼部毒性，应暂停使用阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)，直至症状改善后以相同或降低的剂量恢复使用。对于任何4级毒性，应永久停用阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)。

严重皮肤毒性：发生了皮肤毒性，包括光敏性和严重皮肤不良反应（SCARs）。请遵医嘱使用合并用药。监测皮肤毒性，并根据严重程度、耐受性和持续时间暂停使用、减量或永久停用阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)。

肝毒性：在每个周期前、前4个周期的第15天以及临床需要时监测肝功能检查指标。根据异常的严重程度和持续性，暂停使用、减量或停用阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)。

横纹肌溶解症：在每个周期开始前、前四个周期的第15天以及临床需要时监测肌酸磷酸激酶。如果CPK升高，应评估患者是否存在横纹肌溶解症或其他原因。根据不良反应的严重程度和持续时间，暂停使用、减量或永久停用阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)。

胚胎-胎儿毒性：阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)可能导致胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并建议使用有效的避孕措施。

不良反应

最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室检查异常）为：肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜疾病、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力障碍、血小板计数降低、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数降低。

药物相互作用

强效和中效CYP3A4抑制剂：避免与阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)合并使用。

强效和中效CYP3A4诱导剂：避免与阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)合并使用。

华法林：避免阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)与华法林合并使用，应使用华法林的替代药物。

胃酸减少剂：避免阿维替尼/德福替尼(Avmapki Fakzynja Co-Pack)与质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂合并使用。如果无法避免使用胃酸减少剂，应在局部作用的抗酸剂给药前2小时或后2小时服用Fakzynja。

特殊人群用药

哺乳：建议不要进行母乳喂养。

生育能力：可能损害男性和女性的生育能力。