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拉罗替尼(larotrectinib)

全部名称:
拉罗替尼,Vitrakvi ,larotrectinib,LOXO101,Laronib
 适应症:
拉罗替尼是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型:肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。
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拉罗替尼(Larotrectinib)

通用名称:拉罗替尼

商品名称:Vitrakvi

全部名称:拉罗替尼,Vitrakvi ,larotrectinib,LOXO101,Laronib

适应症

用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,是一种广谱抗癌靶向药。

可有效治疗的类型:

1、肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌。

2、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤。

3、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。

规格

胶囊:100mg/ 25mg

口服液:25mg

用法用量

成年人:拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的推荐剂量是口服100mg,每日两次,直至疾病进展或出现不可接受毒性。

推荐剂量:

1、如果患者的体表面积≥1平方米,每日两次,每次100mg,空腹或随餐口服。

2、如果患者的体表面积<1平方米,每日两次,每次100mg/平方米,空腹或随餐口服。

如果漏服,发现时若离下次服药6小时以上,可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。

剂量调整

1、如果发生3/4级不良反应,暂停拉罗替尼(Larotrectinib),按表1减量直至症状缓解至1级以下,在4周内缓解可按表1减量重新服用。

2、如果症状在4周后仍无法缓解,永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)

表1针对不良反应的VITRAKVI推荐剂量调整

剂量调整

成人和儿童患者

表面积1.0平方米

体表面积<1.0平方米儿童患者

第一

75毫克口服,每日两次

75毫克/平方米,每日两次口服

第二

每日两次,每次50毫克

50毫克/平方米,每日两次口服

第三

每天口服一次,每次100毫克

25毫克/平方米,每日两次口服*

*儿童患者口服25 mg/平方米,每日两次,即使治疗期间体表面积大于1.0平方米,也应保持该剂量。在第三次剂量修改时,最大剂量应为25 mg/平方米,每日口服两次。

注:三次剂量调整后无法耐受VITRAKVI的患者应永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)

1、与CYP3A4强抑制剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量减半,停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

2、与强或中度CYP3A4诱导剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量加倍,停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

3、肝损伤患者的剂量调整

对于中至重度肝损害(Child-Pugh B级和C级)患者,Larotretinib的剂量减半。

不良反应

1、神经毒性:

176例服用Larotretinib的患者,神经毒性发生比例为:所有级别53%,3级6%(包括谵妄2%,构音障碍1%,头昏眼花1%,行走障碍1%和感觉异常1%),4级脑病1例(0.6%)。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时,不可驾驶或操作危险机器。

2、肝毒性

176例服用Larotretinib的患者,肝毒性发生比例为:所有级别45%,3级ALT或AST升高比例6%,4级ALT升高1例(0.6%)。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量,6%的患者因ALT升高减量,2%的患者因ALT或AST升高永久停药。服药第一个月,每二周检查肝功能,之后每月复查一次或按医嘱。

3、胚胎-胎儿毒性

动物试验显示,Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内,使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

最常见不良反应(≥20%):

疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,AST升高,咳嗽,ALT升高,便秘和腹泻。

常见严重不良反应(≥2%):

发热,腹泻,败血症,腹痛,脱水,蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应,37%的患者因不良反应暂停或减量,13%的患者永久停药。

常见停药原因(比例分别为1-2%):

1、脑水肿,肠穿孔,心包积液,胸腔积液

2、小肠梗阻,脱水,疲劳,ALT升高

3、AST升高,肠外瘘,淀粉酶升高,脂肪酶升高

4、肌无力,腹痛,哮喘,食欲下降

5、呼吸困难,低钠血症,黄疸

6、晕厥,呕吐,急性髓系白血病和恶心。

最常见暂停或减量原因(≥3%):

ALT升高(6%),AST升高(6%)和头昏眼花(3%)。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

常见不良反应(≥10%)和实验室检验指标异常((≥5%)见表2和表3。


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禁忌

对拉罗替尼过敏以及本品任何成分过敏的患者禁用。

注意事项

1、神经系统问题;如果您出现任何不良反应,说话困难,头晕,协调问题,刺痛,麻木或手脚烧灼感等症状,请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗,减少剂量或永久停止Vitrakvi。

2、肝脏问题;您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题,包括:食欲减退,恶心或呕吐,或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗,减少剂量或永久停止。

3、怀孕或计划怀孕,Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿,治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施(避孕)。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。

4、母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。

5、告诉您的医护人员您服用的所有药物,包括处方药和非处方药,维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。

贮藏

胶囊在室温下保存(20˚C至25˚C)

将口服溶液储存在(2°C至8°C)的冷藏,不要冻结,适用期为90天,在首次打开瓶子90天内用完。

作用机制

1、Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐,结构式见图1,分子量526.51克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体,不吸湿,37℃下,pH1.0时极易溶于水,pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。


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2、Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)A/B/C抑制剂,对NTRK 1/2/3基因融合敏感,对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药,比如G595R,G623R,G696A和F617L等突变。

3、Larotretinib服药1小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为2.9小时,3天后达到稳态,Cmax平均值为788ng/mL。血浆蛋白结合率70%,表观清除率98升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%,口服溶液的AUC类似,Cmax升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时,和空腹口服比较,AUC类似,Cmax减少35%。

4、Larotretinib主要通过肝CYP3A4酶代谢,它是BCRP和P-gp的底物。年龄,性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病(需要透析)患者服用Larotretinib时,AUC升高1.5倍,Cmax升高1.3倍。

对于轻度肝损害(Child-Pugh A级)患者,AUC升高1.3倍,Cmax类似;对于中度肝损害(Child-Pugh B级)患者,AUC升高2倍,Cmax类似;对于重度肝损害(Child-Pugh C级)患者,AUC升高3.2倍,Cmax升高1.5倍。

5、如果与强效CYP3A4抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑时,Larotretinib的Cmax升高2.8倍,AUC升高4.3倍.。

6、如果与强效CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平时,Larotretinib的Cmax↓71%,AUC↓81%。

7、如果与强效P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度。原英文说明书中,此处为利福平,显然有误,利福平是P-gp诱导剂。

8、如果与强效CYP3A4底物合用,将会显著增加血药浓度,比如联用咪达唑仑时,Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍。

安全与疗效

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效,中位年龄45岁,22%小于18岁,53%男性,67%白人,93%PS评分为0-1,82%晚期,18%局部晚期并不可手术,98%之前接受过手术或放疗或全身治疗,82%之前接受过2种(中位值)全身治疗,35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性,5例患者NTRK融合FISH阳性。

临床疗效见表4,表5和表6。


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Laronib服用方法
拉罗替尼是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。拉罗替尼(Laronib)服用方法是什么?据了解拉罗替尼针对成人和儿童患者的推荐剂量不同。 1、成人使用剂量: 拉罗替尼通常每天2次,口服100mg。整个吞下拉罗替尼胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊。与食物或不与食物同服。如果您在服用一剂拉罗替尼后呕吐,按照预定时间服用下一剂。长期服用直至疾病进展或出现不可接受毒性。 2、儿童使用剂量: 儿童患者口服100毫克/m2,每日2次(每次最大剂量为100毫克)。体表面积小于1.0米的儿科患者,拉罗替尼的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次。与或不与食物同服。目前尚不清楚拉罗替尼对1个月以下的儿童是否安全有效。
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2019-07-24 09:13
Vitrakvi治疗什么?
拉罗替尼于2018年11月26日获FDA加速批准上市,商品名为Vitrakvi®。该药被批准用于治疗患有神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合并无已知的获得性抗性突变的转移性或无法手术切除的实体瘤的成人和儿童患者。 拉罗替尼最初于由Array BioPharma开发,2013年7月Loxo Oncology与Array签署了多年战略合作协议,涵盖Array发现的临床前候选化合物,包括拉罗替尼。2017年11月,拜耳与Loxo Oncology就拉罗替尼的开发和商业化进行了独家全球合作。拉罗替尼还曾获得了EMA认定的治疗软组织肉瘤的孤儿药资格和FDA认定的治疗原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase, TRK)阳性实体瘤的孤儿药以及突破性疗法资格。
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Laronib怎么服用?
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Vitrakvi可以抗哪些癌症?
2018年11月26日,美国食品和药物管理局(FDA)批准拉罗替尼(Vitrakvi-larotrectinib)用于治疗成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体肿瘤,被认为是一种治愈率达到75%的“广谱”的抗肿瘤药。 NTRK基因融合只占所有实体肿瘤人数的1%,大量的实体肿瘤患者并不适用,美国每年仅有约 5000 例新的 NTRK融合阳性肿瘤病例。虽然拉罗替尼针对实体肿瘤治疗,但仅适用于NTRK基因融合并且没有发生已知肿瘤抗性突变的实体肿瘤;肿瘤发生转移、无法通过手术切除;不耐受其他治疗方法的患者。从治疗效果上来看,拉罗替尼对婴儿肉瘤、甲状腺瘤胃肠道间质瘤、软组织肉瘤、唾液腺癌等效果好,而对乳腺癌、阑尾癌、胰腺癌、结肠癌等效果欠佳。
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随着研究的深入以及检测技术的进步,在肿瘤靶向治疗领域,不断有新的分子靶点被鉴别,与此同时也不断有针对性的新药被研发出来。相比于以往一对一的作用模式,随着2018年11月26日FDA宣布larotrectinib(拉罗替尼)用于具有NTRK患者的治疗,NTRK与larotrectinib的联袂出现则迅速开启刷屏模式。 FDA批准的每种药物都有其特定的适应症,尽管该药的使用不受肿瘤类型的限制,目前FDA在其发布的说明书中明确规定larotrectinib的适应症为: 无已知获得性耐药突变的NTRK融合患者,这些患者要么无满意的治疗手段,要么既往接受治疗后病情进展,要么接受手术治疗存在较大的致畸风险。 拉罗替尼获得批准的最大意义在于是当前FDA批准的第二种不限于肿瘤类型,部位而仅针对特定的突变基因的靶向治疗模式,即只要患者检测出NTRK突变,即可考虑使用larotrectinib。
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Vitrakvi治疗需要多久?
与以往靶向药物最大的不同是,拉罗替尼不是针对某个解剖位置的肿瘤,而是一款广谱肿瘤药,用于所有携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者。拉罗替尼可治疗肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软酿肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种疾病。 根据FDA公布数据显示,73%的患者反应时间 为6个月以上,63%的患者反应时间为9个月以 上,39%的患者反应时间为12个月以上。拉罗替尼治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的副作用。 2018年2月,世界四大权威医学杂志之一《新 英格兰医学杂志(NEJM )》发表的_项关于抗癌药拉罗替尼 (Vitrakvi、larotrectinib )的3项安 全性,和有效性临床研究结果显示:对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同病症治疗的总体有效率为75%。
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抗癌药larotrectinib
拉罗替尼可有规治疗的类型:肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软酿肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种疾病。 拉罗替尼用于治疗携带NTRK基因融合((gene fusion))的成人和儿童,局部晚期或转移性实 体瘤患者,并且没有产生已知的抗性突变,是转移性的或手术切除可能导致严重发病率,没有有效替代治疗方案的。 拉罗替尼是一个靶向药,针对的是NTRK1、 NTRK25g#NTRK3基因融合的肿瘤患者。简单来讲这个新药不需要考虑癌症的发生区域,这就意味着不管什么癌种(组织/细胞/部位),只要有NTRK基因融合,就可以使用拉罗替尼进行治疗。所以,癌症患者可去做一下基因检测,一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有,那么就很有可能被该拉罗替尼治愈。
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TPK抑制剂larotrectinib
前天,FDA批准的第一个不区分肿瘤来源用于初始治疗的传奇抗癌药拉罗替尼在中国申报临床试验(IND),并获得正式受理。根据国家药监局药品审评中心(CDE)网站公开信息,该药品以“硫酸Larotrectinib胶囊”为名称的IND申请由拜耳公司申报,且已经于2019年1月14日获受理。(拉罗替尼)Larotrectinib在中国申报临床并获得受理,是该药在全球进行注册的又一大进展! Larotrectinib(Vitrakvi)是Loxo Oncology公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂。该药的最大看点在于,它是一款针对特定基因突变,而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等癌症类型。因此,Larotrectinib(拉罗替尼)在美国获批被认为是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。
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拉罗替尼国内能买到吗?
目前拉罗替尼并没有能够被批准在中国上市出售,也就失去了进入医保目录的机会,这也就意味着患者在国内将根本买不到拉罗替尼。很多人都选择了求助海外医疗服务机构医伴旅来帮助自己购买拉罗替尼,一方面经医伴旅购买的药物是十分安全的,且另一方面价格也较国内医保后的更加实惠,更适合患者产期使用,详情请咨询医伴旅。
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吃拉罗替尼会有哪些不良反应?
在临床试验中接受拉罗替尼的患者报告的常见副作用包括疲劳,疲劳,恶心,咳嗽,便秘,腹泻,头晕,呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。大多数患者(93%)发生1级或2级不良反应(AE)。没有治疗相关4级AE,最常见的治疗相关3级AE包括:ALT或AST上升(5%),贫血(2%),中性粒细胞计数减少(2%),恶心(2%)和头晕(2%)。
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拉罗替尼效果好吗?
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拉罗替尼主要是治疗什么的?
拉罗替尼适应证:患有实体肿瘤的成人和儿童患者,需要有NTRK基因融合(NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合)。拉罗替尼是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型:肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。
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拉罗替尼可以选择盲试吗?
拉罗替尼适用于患有实体肿瘤的成人和儿童患者,必须进行基因检测,有NTRK基因融合(NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合)才可以用药。对于拉罗替尼用药,先做基因检测,找到相应突变靶点,针对性用药。如果不去做基因检测,盲试拉罗替尼,有效果还好,若是没有效果,患者自身不但要承受药品带来的副作用,还会耽误疾病的治疗,得不偿失。
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拉罗替尼的价格是多少?
拉罗替尼已经在中国香港上市,但还未在大陆上是,因此患者在大陆的医院或药店是购买不到该药品的。香港版本的拉罗替尼每月费用约为40万港币。对于需要长期持续使用该药品治疗的患者来说是一个不小的经济负担,很多患者表示吃不起。其实除了国内的拉罗替尼,需要使用该药品治疗的患者也可以选择海外上市的价格较低、性价比相对较高的拉罗替尼。药物的价格会随着汇率的上下浮动而不停变化,并不是一成不变的,患者如果想要了解拉罗替尼在海外的具体销售价格,可以随时向医伴旅客服咨询。
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拉罗替尼副作用大吗?
拉罗替尼副作用包括有:疲劳、恶心、咳嗽、便秘、腹泻、头晕、呕吐、肝脏中AST和ALT酶血液水平升高、贫血、中性粒细胞计数减少等等。由于每个患者的身体情况不同,副作用表现、副作用程度、副作用产生时间也因人而异,如果在拉罗替尼治疗期间出现严重副作用应及时停药就医,寻求医生的帮助,医生会根据患者的病情为其提出最佳治疗方案。患者不要盲目用药。
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2021-10-13 17:19
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