辉瑞与安斯泰来的恩杂鲁胺(Enzalutamide)获美国FDA批准用于更早期的前列腺癌治疗

2023年11月16日，安斯泰来制药株式会社与辉瑞公司今日宣布，两家公司已收到美国食品药品监督管理局（FDA）对恩杂鲁胺(Enzalutamide)补充新药申请的批准。此项批准基于III期EMBARK试验的结果，并通过了FDA的加速开发和审查程序（优先审评资格、快速通道资格、实时肿瘤学审评）。

通过此次批准，恩杂鲁胺(Enzalutamide)成为首个且唯一一个获FDA批准用于治疗高风险生化复发（高风险BCR）的非转移性去势敏感性前列腺癌（nmCSPC）患者的雄激素受体信号抑制剂。患有高风险BCR的nmCSPC患者可以接受恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合或不联合促性腺激素释放激素类似物治疗。

在接受过根治性前列腺癌治疗（包括根治性前列腺切除术、放疗或两者兼有）的男性中，估计有20-40%会在10年内出现生化复发。在高风险BCR的男性患者中，约90%会发展为转移性疾病，三分之一将死于转移性前列腺癌。

ZERO前列腺癌组织总裁兼首席执行官CourtneyBugler表示：“对于那些既往接受过前列腺癌治疗并已缓解，但后来却收到疾病复发并伴有转移风险的坏消息的患者，其情感上的打击可能是巨大的。此次恩杂鲁胺(Enzalutamide)的获批为这一患者群体带来了一个有希望的治疗选择，在这些艰难时期为患者及其照护者提供了一线希望。”

GenesisCare美国分部战略创新与药学部首席医学官、卡罗来纳泌尿学研究中心的CPI主任、以及EMBARK试验的主要研究者NealShore医学博士（美国外科学院院士）表示：“我有幸照护前列腺癌患者近40年，并参与了许多改变前列腺癌治疗格局的试验。值得注意的是，直到EMBARK试验完成，我们才在生化复发（也称为nmCSPC）患者的循证治疗方面取得了进展。以往，针对这些BCR患者，尤其是那些极有可能发生转移的患者，治疗选择非常有限。FDA批准恩杂鲁胺(Enzalutamide)用于高风险BCR的nmCSPC患者，代表了一项重要进步，使得恩杂鲁胺这种雄激素剥夺信号抑制剂成为患者与医生共同决策时值得讨论的标准治疗方案。”

此项批准基于III期EMBARK试验的结果，该试验评估了恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合亮丙瑞林、安慰剂联合亮丙瑞林以及恩杂鲁胺(Enzalutamide)单药治疗在高风险BCR的非转移性激素（或去势）敏感性前列腺癌（nmHSPC或nmCSPC）患者中的疗效。试验的详细结果已在2023年美国泌尿外科协会年会的全体会议上公布，并随后发表于《新英格兰医学杂志》。

安斯泰来高级副总裁兼肿瘤学开发主管AhsanArozullah医学博士、公共卫生硕士表示：“今天的FDA批准是我们十多年来研发工作的结晶，我们一直致力于为尽可能多的、可能从中获益的前列腺癌患者带来恩杂鲁胺(Enzalutamide)。每一次里程碑式的进展，我们的临床开发项目都为改变患者的生命轨迹发挥了关键作用。我们感到自豪的是，恩杂鲁胺(Enzalutamide)现在可以被提供给患有高风险生化复发的非转移性去势敏感性前列腺癌这一特定男性患者群体。”

辉瑞首席肿瘤学研发官兼执行副总裁ChrisBoshoff医学博士、哲学博士表示：“美国已有超过30万男性使用过恩杂鲁胺(Enzalutamide)，我们很高兴此次批准首次将其适应症扩展到疾病的更早期阶段。这一里程碑证明了恩杂鲁胺(Enzalutamide)的长期价值和强大的临床数据，其在转移性去势抵抗性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌患者中均已显示出总生存期获益。随着今天的批准，我们期待将这种疗法带给更多患有高风险转移的非转移性去势敏感性前列腺癌患者。”

基于EMBARK试验的结果，安斯泰来和辉瑞目前正在向包括欧洲药品管理局在内的全球其他监管机构提交资料，以支持扩展恩杂鲁胺(Enzalutamide)在高风险BCR的nmHSPC（或nmCSPC）中的适应症。

关于EMBARK试验

这项由安斯泰来和辉瑞共同领导的III期、随机、双盲、安慰剂对照、多国试验在美国、加拿大、欧洲、南美和亚太地区的研究中心共入组了1068名高风险BCR的非转移性激素（或去势）敏感性前列腺癌（nmHSPC或nmCSPC）患者。被判定为高风险BCR的患者需要满足以下条件：前列腺特异性抗原倍增时间≤9个月；血清睾酮≥150ng/dL(5.2nmol/L)；以及中心实验室筛查PSA值：若初始治疗为根治性前列腺切除术（联合或不联合放疗），则PSA≥1ng/mL；若初始治疗仅为放疗，则PSA较谷值升高至少2ng/mL。

EMBARK试验中的患者被随机分组，分别接受恩杂鲁胺160mg每日一次联合亮丙瑞林（355例）、恩杂鲁胺160mg单药治疗（355例）或安慰剂联合亮丙瑞林（358例）。亮丙瑞林22.5mg每12周给药一次。

EMBARK试验达到了其主要终点，即恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合亮丙瑞林组的无转移生存期（MFS），显示与安慰剂联合亮丙瑞林组相比，转移或死亡风险出现统计学显著的降低。MFS定义为从随机分组到首次出现中心影像学证实的放射学进展或因任何原因死亡（以先发生者为准）之间的时间长度（以月为单位）。

该研究也达到了一个关键次要终点，显示与安慰剂联合亮丙瑞林组相比，接受恩杂鲁胺(Enzalutamide)单药治疗的患者在转移或死亡风险方面有统计学显著的降低，达到了其MFS终点。

在EMBARK试验中，3级或更高级别不良事件的发生率分别为：恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合亮丙瑞林组46%，恩杂鲁胺(Enzalutamide)单药治疗组50%，安慰剂联合亮丙瑞林组43%。因不良事件作为主要原因而永久停药的比例分别为：恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合亮丙瑞林组21%，恩杂鲁胺(Enzalutamide)单药治疗组18%，安慰剂联合亮丙瑞林组10%。

关于高风险生化复发的非转移性去势敏感性前列腺癌

在非转移性去势（或激素）敏感性前列腺癌（nmCSPC或nmHSPC）中，通过常规放射学方法（CT/MRI）无法检测到癌症扩散到身体远处部位（转移）的证据，并且癌症对旨在降低睾酮水平的药物或手术治疗仍有反应。在接受过根治性前列腺癌治疗（包括根治性前列腺切除术、放疗或两者兼有）的男性中，估计有20-40%会在10年内出现生化复发。在高风险BCR的男性患者中，约90%会发展为转移性疾病，三分之一将死于转移性前列腺癌。EMBARK试验聚焦于高风险BCR的男性。根据EMBARK试验方案，患有nmCSPC和高风险BCR的患者是指那些初始接受根治性前列腺切除术或放疗（或两者兼有）治疗，且PSA倍增时间≤9个月的患者。PSA倍增时间≤9个月的高风险BCR患者发生转移和死亡的风险更高。在美国，估计每年有12,000至16,000名患者被诊断为高风险BCR的nmCSPC。

关于恩杂鲁胺(Enzalutamide)

恩杂鲁胺(Enzalutamide)是一种雄激素受体信号抑制剂。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是一种标准治疗药物，并已在全球一个或多个国家/地区获得监管批准，用于男性转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC，也称为转移性激素敏感性前列腺癌，mHSPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）以及患有高风险转移生化复发（高风险BCR）的非转移性去势敏感性前列腺癌（nmCSPC）。恩杂鲁胺(Enzalutamide)目前已在美国、欧盟和日本等90多个国家/地区获得上述一项或多项适应症的批准。全球已有超过一百万患者接受过恩杂鲁胺(Enzalutamide)的治疗。

美国重要安全信息

恩杂鲁胺(Enzalutamide)（恩杂鲁胺）在美国被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者、转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者，以及患有高风险转移生化复发（高风险BCR）的非转移性去势敏感性前列腺癌（nmCSPC）患者。

警告与注意事项

癫痫发作：在八项随机临床试验中，接受恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗的患者中有0.6%发生癫痫。在一项针对有癫痫诱发因素患者的研究中，2.2%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者出现了癫痫。尚不清楚抗癫痫药物是否能预防恩杂鲁胺(Enzalutamide)引起的癫痫。该研究中的患者具有以下一项或多项诱发因素：使用可能降低癫痫阈值的药物、有创伤性脑损伤或头部损伤史、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史、患有阿尔茨海默病、脑膜瘤或前列腺癌所致的软脑膜疾病、过去12个月内有无明确原因的意识丧失史、癫痫发作史、存在脑内占位性病变、动静脉畸形史或脑部感染史。告知患者在服用恩杂鲁胺(Enzalutamide)期间发生癫痫的风险，以及从事任何可能因突然失去意识而对自身或他人造成严重伤害的活动时需谨慎。对于在治疗期间出现癫痫发作的患者，应永久停用恩杂鲁胺(Enzalutamide)。

可逆性后部脑病综合征（PRES）：有接受恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗的患者出现PRES的报告。PRES是一种神经系统疾病，可表现为快速进展的症状，包括癫痫发作、头痛、嗜睡、意识混乱、失明以及其他视觉和神经功能障碍，可能伴有或不伴有高血压。PRES的诊断需要通过脑部影像学检查（最好是MRI）确认。对于出现PRES的患者，应停用恩杂鲁胺(Enzalutamide)。

超敏反应：在八项随机临床试验中，使用恩杂鲁胺(Enzalutamide)观察到超敏反应，包括面部水肿（0.5%）、舌水肿（0.1%）或唇水肿（0.1%）。上市后病例中有咽部水肿的报告。建议出现任何超敏反应症状的患者暂时停用恩杂鲁胺(Enzalutamide)并立即就医。对于严重的超敏反应，应永久停用恩杂鲁胺(Enzalutamide)。

缺血性心脏病：在五项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，与安慰剂组患者相比，恩杂鲁胺(Enzalutamide)组患者发生缺血性心脏病更为常见（3.5%vs2%）。3-4级缺血事件发生在1.8%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)组患者中，而安慰剂组为1.1%。缺血事件导致死亡的比例：恩杂鲁胺(Enzalutamide)组为0.4%，安慰剂组为0.1%。监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管危险因素（如高血压、糖尿病或血脂异常）的管理。对于出现3-4级缺血性心脏病的患者，应停用恩杂鲁胺(Enzalutamide)。

跌倒和骨折：在接受恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗的患者中曾有跌倒和骨折发生。评估患者的骨折和跌倒风险。根据既定治疗指南监测和管理有骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。在五项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，恩杂鲁胺(Enzalutamide)组患者跌倒发生率为12%，而安慰剂组为6%。恩杂鲁胺(Enzalutamide)组患者骨折发生率为13%，而安慰剂组为6%。

胚胎-胎儿毒性：尚未在女性中确定恩杂鲁胺(Enzalutamide)的安全性和有效性。当用于孕妇时，恩杂鲁胺(Enzalutamide)可导致胎儿伤害和妊娠丢失。告知有育龄女性伴侣的男性，在恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗期间及最后一次恩杂鲁胺(Enzalutamide)给药后3个月内使用有效避孕措施。

不良反应

在五项随机安慰剂对照试验的数据中，恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者中更常见（比安慰剂组高≥2%）的最常见不良反应（≥10%）为：肌肉骨骼疼痛、疲劳、潮热、便秘、食欲下降、腹泻、高血压、出血、跌倒、骨折和头痛。在比卡鲁胺对照研究中，恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者报告的最常见不良反应（≥10%）为：乏力/疲劳、背痛、肌肉骨骼疼痛、潮热、高血压、恶心、便秘、腹泻、上呼吸道感染和体重减轻。

在AFFIRM（针对既往接受过多西他赛治疗的转移性CRPC患者的安慰剂对照研究）中，47%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者报告了3级及更高级别的不良反应。16%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者因不良反应而停药。在PREVAIL（针对未经化疗的mCRPC患者的安慰剂对照研究）中，44%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)患者和37%的安慰剂患者报告了3-4级不良反应。6%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者因不良反应而停药。在TERRAIN（针对未经化疗的mCRPC患者的比卡鲁胺对照研究）中，39%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)患者和38%的比卡鲁胺患者报告了3-4级不良反应。以不良反应为主要原因停药的比例：恩杂鲁胺(Enzalutamide)组为8%，比卡鲁胺组为6%。

在PROSPER（针对非转移性CRPC（nmCRPC）患者的安慰剂对照研究）中，31%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)患者和23%的安慰剂患者报告了3级或更高级别的不良反应。以不良反应为主要原因停药的比例：恩杂鲁胺(Enzalutamide)组为9%，安慰剂组为6%。

在ARCHES（针对转移性CSPC（mCSPC）患者的安慰剂对照研究）中，24%的恩杂鲁胺(Enzalutamide)治疗患者报告了3级或更高级别的不良反应。以不良反应为主要原因永久停药的比例：恩杂鲁胺(Enzalutamide)组为5%，安慰剂组为4%。

在EMBARK（针对高风险生化复发（BCR）的非转移性CSPC（nmCSPC）患者的安慰剂对照研究）中，在整个治疗期间，报告3级或更高级别不良反应的患者比例分别为：恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合亮丙瑞林组46%，恩杂鲁胺(Enzalutamide)单药治疗组50%，安慰剂联合亮丙瑞林组43%。在整个治疗期间，因不良反应作为主要原因而永久停药的比例分别为：恩杂鲁胺(Enzalutamide)联合亮丙瑞林组21%，恩杂鲁胺(Enzalutamide)单药治疗组18%，安慰剂联合亮丙瑞林组10%。

实验室检查异常：在汇总的随机、安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，恩杂鲁胺(Enzalutamide)组发生比例≥5%且更常见（>2%）的实验室检查异常包括：血红蛋白降低、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、高血糖、高镁血症、低钠血症、高磷血症和高钙血症。

高血压：在五项随机、安慰剂对照临床试验的合并数据中，恩杂鲁胺(Enzalutamide)组患者高血压报告率为14.2%，安慰剂组为7.4%。在每组中，因高血压导致研究停药的患者均少于1%。

药物相互作用

其他药物对恩杂鲁胺(Enzalutamide)的影响：避免与强效CYP2C8抑制剂联合给药。如果无法避免联合给药，应降低恩杂鲁胺(Enzalutamide)的剂量。避免与强效CYP3A4诱导剂联合给药。如果无法避免联合给药，应增加恩杂鲁胺(Enzalutamide)的剂量。

恩杂鲁胺(Enzalutamide)对其他药物的影响：避免与某些CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19底物联合给药，因为这些底物浓度的轻微降低可能导致治疗失败。如果无法避免联合给药，应根据这些底物的处方信息增加其剂量。在形成活性代谢产物的情况下，可能导致活性代谢产物的暴露量增加。