FDA批准卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex(氟维司群)用于治疗晚期HR阳性乳腺癌患者

2023年11月17日，阿斯利康的卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex（氟维司群）已在美国获得批准，用于治疗携带一种或多种生物标志物突变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。符合条件的患者需已在转移性疾病阶段接受至少一种内分泌治疗方案后出现疾病进展，或在完成辅助治疗后12个月内或治疗期间出现复发。

此次美国食品药品监督管理局（FDA）的批准基于今年早些时候发表在《新英格兰医学杂志》上的CAPItello-291III期临床试验结果。在该试验中，对于携带PI3K/AKT通路生物标志物突变的肿瘤患者，与单独使用Faslodex相比，卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex将疾病进展或死亡的风险降低了50%（风险比为0.50，95%置信区间0.38-0.65；p<0.001；中位无进展生存期分别为7.3个月vs3.1个月）。

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。HR阳性乳腺癌（表达雌激素受体、孕激素受体或两者皆表达）是最常见的亚型，超过65%的肿瘤被认为是HR阳性且HER2低表达或HER2阴性。总体而言，PIK3CA、AKT1基因突变和PTEN基因改变频繁发生，影响高达50%的晚期HR阳性乳腺癌患者。内分泌疗法在此类患者中广泛应用，但许多患者会对一线细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂和靶向雌激素受体的疗法产生耐药性，这凸显了对更多基于内分泌疗法的治疗选择的需求。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤内科医生KomalJhaveri医学博士表示：“晚期HR阳性乳腺癌患者通常在使用广泛使用的一线内分泌疗法后会出现肿瘤进展或耐药，迫切需要延长这些治疗方法的有效性。卡匹色替和氟维司群的联合方案是同类首创的组合，为这一背景下多达半数携带这些特定生物标志物的患者提供了一个急需的新治疗选择，有可能延缓疾病进展，并为患者争取更长的疾病控制时间。”

阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁DaveFredrickson表示：“卡帕塞替尼(Capivasertib)在美国的快速获批强化了PI3K/AKT通路在HR阳性乳腺癌中的重要作用，以及患者在诊断时进行检测的紧迫必要性，因为高达50%的患者的肿瘤携带这些突变。作为一种首创药物，此次获批为美国患有这种特定类型疾病的患者提供了一个关键的新选择，我们期待将卡帕塞替尼(Capivasertib)带给全球众多能够从中受益的乳腺癌患者。”

在CAPItello-291试验中，卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex的安全性特征与先前评估该联合方案的试验中观察到的一致。

在此次批准的同时，FDA还批准了一种伴随诊断检测方法，用于检测相关的基因突变（PIK3CA、AKT1和PTEN）。

该美国监管申报获得了优先审评资格，并接受了ProjectOrbis框架下的审评。ProjectOrbis为参与的国际合作伙伴提供了同步提交和审评肿瘤药物的框架。作为ProjectOrbis的一部分，卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex也正在接受澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、新加坡、瑞士和英国监管机构的审评。

卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex的监管申请目前也在中国、欧盟、日本和其他多个国家接受审评。

HR阳性乳腺癌

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。2020年，全球有超过200万患者被诊断患有乳腺癌，近68.5万人死亡。在美国，预计2023年将有超过29万患者被诊断患有乳腺癌，超过4.3万人死亡。

HR阳性乳腺癌（表达雌激素受体、孕激素受体或两者皆表达）是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的肿瘤被认为是HR阳性且HER2低表达或HER2阴性。总体而言，PIK3CA、AKT1基因突变和PTEN基因改变频繁发生，影响高达50%的晚期HR阳性乳腺癌患者。

HR阳性乳腺癌细胞的生长通常受雌激素受体驱动，靶向雌激素受体驱动疾病的抗内分泌疗法被广泛用作晚期疾病的一线治疗，并通常与CDK4/6抑制剂联合使用。然而，许多晚期疾病患者会对CDK4/6抑制剂和目前的内分泌疗法产生耐药性。一旦发生这种情况，治疗选择有限——化疗是目前的标准治疗——并且生存率很低，预计只有30%的患者在诊断后能存活超过五年。优化内分泌治疗、克服耐药性以使患者能够继续从这些治疗中获益，以及为那些不太可能获益的患者寻找新的疗法，是乳腺癌研究关注的重点领域。

CAPItello-291试验

CAPItello-291是一项III期、双盲、随机试验，评估了卡帕塞替尼(Capivasertib)联合Faslodex与安慰剂联合Faslodex治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（免疫组化（IHC）0或1+，或IHC2+/原位杂交（ISH）阴性）乳腺癌的疗效。

这项全球试验招募了708名成年患者，患者经组织学确认为HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌，且在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后疾病复发或进展（联合或不联合CDK4/6抑制剂），并且针对晚期疾病接受过最多一线化疗。该试验有双主要终点：总体患者人群中的PFS，以及肿瘤存在PI3K/AKT通路（PIK3CA、AKT1或PTEN基因）合格突变的患者人群中的PFS。在试验中，约40%的肿瘤存在这些突变，约70%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。

卡帕塞替尼(Capivasertib)

卡帕塞替尼(Capivasertib)是一种首创的、有效的、ATP竞争性的AKT三种亚型（AKT1/2/3）抑制剂。卡帕塞替尼(Capivasertib)400mg按照间歇性给药方案（服药4天，停药3天）每日给药两次。该方案是在早期试验中基于耐受性和靶点抑制程度而选择的。

卡帕塞替尼(Capivasertib)目前正在III期试验中评估用于治疗多种乳腺癌亚型和其他肿瘤类型，无论是作为单一疗法还是与现有疗法联合使用。正在进行的临床研究项目集中于依赖PI3K/AKT通路信号传导的肿瘤，以及该通路存在生物标志物突变的肿瘤。

卡帕塞替尼(Capivasertib)是阿斯利康在与AstexTherapeutics（及其与癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）合作之后发现的。

Faslodex（氟维司群）

Faslodex是一种内分泌疗法，适用于治疗雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往未接受过内分泌治疗的绝经后女性，或辅助抗雌激素治疗后或治疗期间出现疾病复发的患者，或抗雌激素治疗期间出现疾病进展的患者。

在美国、欧盟和日本，Faslodex还被批准与CDK4/6抑制剂联合使用，用于治疗HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在内分泌药物治疗后出现疾病进展。Faslodex代表了一种激素治疗方法，通过阻断和降解雌激素受体（疾病进展的关键驱动因素）来帮助减缓肿瘤生长。

Faslodex被批准作为单一疗法或与包括CDK4/6、PI3K和AKT抑制剂在内的多种类别药物联合使用，用于治疗HR阳性晚期乳腺癌患者，并且正在与其他类别药物联合进行评估。