非布司他(Febuxostat)用法用量,副作用

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，由日本帝人研发，适用于成年痛风患者高尿酸血症的长期管理。该药物尤其适用于对最大滴定剂量别嘌醇反应不足、不耐受或存在禁忌症的患者，通过选择性抑制尿酸生成关键酶，从源头降低血尿酸水平。

非布司他适应症

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于成年痛风患者高尿酸血症的长期管理，具体适用于以下情况：对最大滴定剂量的别嘌醇反应不足的患者、对别嘌醇不耐受的患者，或不建议使用别嘌醇治疗的患者。

使用限制

非布司他不推荐用于治疗无症状性高尿酸血症。

非布司他用法用量

1、推荐剂量

非布司他的推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。

推荐起始剂量为40mg，每日一次。若患者在两周后血清尿酸（sUA）未降至6mg/dL以下，推荐剂量调整为80mg，每日一次。

非布司他服用时无需考虑食物或抗酸剂的影响。

建议同时进行预防性治疗，使用非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱。

2、肾损伤和肝损伤患者的剂量建议

严重肾功能损伤患者，非布司他的推荐剂量限制为40mg，每日一次。轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。

轻度至中度肝功能损伤患者无需调整剂量。

3、血清尿酸水平监测

非布司他治疗开始后最早两周，可进行血清尿酸水平检测，目标为低于6mg/dL。

4、痛风发作的推荐预防措施

非布司他启动治疗后，由于血清尿酸水平变化导致组织沉积的尿酸盐动员，可能会发生痛风发作。启动非布司他治疗时，建议同时使用非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱进行预防性治疗，预防性治疗可能需要持续长达六个月。

如果在非布司他治疗期间发生痛风发作，无需停药，应根据患者个体情况同时进行痛风发作的管理。

非布司他不良反应

在接受非布司他治疗的患者中，发生率＞1%的不良反应包括肝功能异常、恶心、关节痛和皮疹。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

非布司他禁忌症

非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。

非布司他注意事项

1、心血管死亡

在一项心血管（CV）结局研究中，患有已确诊心血管疾病的痛风患者使用非布司他治疗时，心血管死亡风险高于使用别嘌醇治疗的患者。心源性猝死是经判定的心血管死亡的最常见原因，非布司他组为2.7%（3098例中83例），别嘌醇组为1.8%（3092例中56例）。非布司他与别嘌醇在非致死性心肌梗死（MI）、非致死性卒中和需要紧急冠状动脉血运重建的不稳定型心绞痛方面相似。

由于心血管死亡风险增加，非布司他应仅用于对最大滴定剂量的别嘌醇反应不足、对别嘌醇不耐受或不建议使用别嘌醇治疗的患者。

在决定开具或继续使用非布司他处方时，应考虑其风险和获益。有心血管疾病史的患者可考虑使用预防性低剂量阿司匹林治疗。监测患者是否出现心血管事件，告知患者严重心血管事件的症状及发生时应采取的措施。

2、痛风发作

非布司他启动治疗后，常观察到痛风发作增加，这是由于血清尿酸水平降低导致组织沉积的尿酸盐动员所致。

为预防启动非布司他治疗时的痛风发作，建议同时使用非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱进行预防性治疗。

3、肝脏影响

已有服用非布司他患者发生致死性和非致死性肝衰竭的病例报告。在随机对照研究中，观察到转氨酶升高超过正常上限（ULN）三倍的情况（AST：非布司他组2%，别嘌醇组2%；ALT：非布司他组3%，别嘌醇组2%），这些转氨酶升高未发现剂量效应关系。

启动非布司他治疗前，应获取肝功能检查指标（血清丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素）作为基线。

如果患者报告可能提示肝损伤的症状，包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色深或黄疸，应立即检测肝功能。在此临床情况下，如果患者肝功能检查异常（ALT或AST大于参考范围上限三倍），应中断非布司他治疗，同时调查可能的原因。如果确认肝损伤且未发现其他病因，应永久停用非布司他。

对于血清ALT或AST大于参考范围上限三倍且血清总胆红素大于参考范围上限两倍，且无其他病因的患者，应永久停用非布司他，因为他们存在发生严重药物性肝损伤的风险。对于血清ALT或胆红素升高程度较轻且有其他可能病因的患者，可在密切监测下使用非布司他治疗。

4、严重皮肤反应

上市后报告显示，服用非布司他的患者发生严重皮肤和过敏反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。如果怀疑发生严重皮肤反应，应停用非布司他。许多此类患者曾报告对别嘌醇有过类似皮肤反应，在这些患者中使用非布司他应密切监测。

非布司他特殊人群用药

1、妊娠期用药

关于孕妇使用非布司他的可用数据有限，无法充分评估该药物对胎儿发育不良结局的相关风险。在胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠和家兔在器官形成期口服非布司他，即使母体暴露量分别达到人类最大推荐剂量（MRHD）的40倍和51倍，也未观察到对胚胎-胎儿发育的不良影响；在围产期发育研究中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期口服非布司他，暴露量达到人类最大推荐剂量的11倍时，同样未观察到发育不良影响。

2、哺乳期用药

目前尚无关于非布司他是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响，以及对乳汁分泌影响的数据。但在大鼠乳汁中检测到了非布司他。临床决策时，应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对非布司他的临床需求，以及非布司他或母亲基础疾病可能对母乳喂养婴儿产生的潜在不良影响。

3、儿科用药

非布司他在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

4、老年用药

老年患者无需调整剂量。

5、肾功能损害

轻度至中度肾功能损害患者（肌酐清除率30-89mL/min）无需调整剂量。重度肾功能损害患者（肌酐清除率15-29mL/min）使用非布司他的推荐剂量限制为40mg，每日一次。

6、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害患者（Child-PughA级或B级）无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者（Child-PughC级）中开展研究，因此对此类患者使用非布司他时需谨慎。

7、继发性高尿酸血症

尚未在继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受者）中开展研究，不推荐非布司他用于尿酸生成速率显著增加的患者（如恶性疾病及其治疗相关患者、莱施-奈恩综合征患者）。在罕见情况下，此类患者尿中黄嘌呤浓度可能升高至足以在尿路沉积的水平。

非布司他药物相互作用

1、黄嘌呤氧化酶底物类药物

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。基于在健康患者中开展的药物相互作用研究，非布司他会改变茶碱（黄嘌呤氧化酶的底物）在人体内的代谢。因此，非布司他与茶碱联用时需谨慎。

一项关于非布司他与硫唑嘌呤（同样经黄嘌呤氧化酶代谢）的药物相互作用研究显示，联用会导致6-巯嘌呤（硫唑嘌呤的代谢产物）暴露量增加，可能引发毒性反应。目前尚未开展非布司他与其他经黄嘌呤氧化酶代谢的药物（如巯嘌呤）的相互作用研究。非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。

2、细胞毒性化疗药物

尚未开展非布司他与细胞毒性化疗药物的相互作用研究，目前缺乏非布司他在细胞毒性化疗期间使用的安全性数据。

3、体内药物相互作用研究

基于在健康患者中开展的药物相互作用研究，非布司他与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林或地昔帕明联用时，未观察到具有临床意义的相互作用。因此，非布司他可与这些药物同时使用。

非布司他药物过量

在健康患者中开展的研究显示，每日服用非布司他高达300mg、持续7天，未观察到剂量限制性毒性反应。临床研究中未报告非布司他过量病例。若发生药物过量，应对患者进行对症治疗和支持治疗。

非布司他药代动力学

在健康患者中，单次或多次服用10mg（最低推荐剂量的0.25倍）至120mg（最高推荐剂量的1.5倍）非布司他后，其血药浓度峰值（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。当以治疗剂量每24小时给药一次时，药物无蓄积现象。非布司他的表观平均终末消除半衰期（t₁/₂）约为5-8小时。通过群体药代动力学分析估算，高尿酸血症和痛风患者的非布司他药代动力学参数，与健康患者中估算的参数相似。

吸收

口服放射性标记的非布司他后，其吸收量估计至少为49%（基于尿液中回收的总放射性）。非布司他的血药浓度峰值（Cmax）出现在给药后1-1.5小时。每日一次、多次口服40mg和80mg非布司他后，Cmax分别约为1.6±0.6μg/mL（样本量N=30）和2.6±1.7μg/mL（样本量N=227）。尚未研究非布司他剂的绝对生物利用度。

每日一次、多次口服80mg非布司他时，若同时摄入高脂膳食，Cmax会降低49%，AUC会降低18%；但血清尿酸浓度的下降百分比未观察到具有临床意义的变化（高脂膳食组下降58%，空腹组下降51%）。因此，非布司他服用时无需考虑食物影响。

单次服用80mg非布司他时，若同时服用含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸剂，会延迟非布司他的吸收（约延迟1小时），且使Cmax降低31%、AUC∞（无限时间AUC）降低15%。由于与药物疗效相关的是AUC而非Cmax，因此观察到的AUC变化被认为不具有临床意义。因此，非布司他服用时无需考虑抗酸剂的影响。

分布

非布司他的平均表观稳态分布容积（Vss/F）约为50升（变异系数CV≈40%）。非布司他的血浆蛋白结合率约为99.2%（主要与白蛋白结合），且在40mg和80mg剂量所达到的浓度范围内，该结合率保持恒定。

代谢

非布司他的代谢途径广泛，主要包括两种方式：一是通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）家族酶（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7）进行结合代谢；二是通过细胞色素P450（CYP）家族酶（包括CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9）及非P450酶进行氧化代谢。目前尚不明确每种酶亚型在非布司他代谢过程中的相对作用占比。

非布司他的异丁基侧链经氧化后，会生成四种具有药理活性的羟基代谢产物；在人体血浆中，这些代谢产物的浓度远低于非布司他原型药物。

在体内代谢过程中，非布司他的主要代谢产物如下（基于尿液和粪便中的检测结果）：非布司他的酰基葡萄糖醛酸结合物（约占给药剂量的35%）、氧化代谢产物67M-1（约占10%）、氧化代谢产物67M-2（约占11%），以及由67M-1进一步代谢生成的次级代谢产物67M-4（约占14%）。

消除

非布司他通过肝脏和肾脏两种途径消除。单次口服80mg放射性标记（¹⁴C）的非布司他后，约49%的给药剂量通过尿液排出，其中包括：非布司他原型药物（3%）、药物的酰基葡萄糖醛酸结合物（30%）、已知氧化代谢产物及其结合物（13%），以及其他未知代谢产物（3%）。

除尿液排泄外，约45%的给药剂量通过粪便排出，其中包括：非布司他原型药物（12%）、药物的酰基葡萄糖醛酸结合物（1%）、已知氧化代谢产物及其结合物（25%），以及其他未知代谢产物（7%）。

非布司他的表观平均终末消除半衰期（t₁/₂）约为5-8小时。