英菲格拉替尼(Infigratinib)中文说明书

英菲格拉替尼(Infigratinib)是一种纤维细胞生长因子受体(FGFR)特异性酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的适应症

英菲格拉替尼适用于治疗既往接受过治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这些患者需经FDA批准的检测证实存在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或其他重排。

英菲格拉替尼(Infigratinib)用法用量

1、患者选择

根据是否存在经FDA批准的检测证实的FGFR2融合或重排，选择使用英菲格拉替尼治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者。

2、推荐剂量

推荐剂量为125毫克（一粒100毫克胶囊和一粒25毫克胶囊），每日一次口服，连续服用21天，随后停药7天，构成一个28天的治疗周期，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、服药方式

指导患者在空腹状态下服用英菲格拉替尼，即餐前至少1小时或餐后至少2小时，并每天大约在同一时间服药。指导患者用一整杯水整粒吞服胶囊，告知患者不要压碎、咀嚼或溶解胶囊。

4、漏服处理

如果患者漏服英菲格拉替尼一剂超过4小时或发生呕吐，应指导患者在第二天恢复英菲格拉替尼的常规每日给药方案。

5、针对不良反应的剂量调整

(1)、视网膜色素上皮脱离（RPED）

继续英菲格拉替尼当前剂量并继续进行定期眼科评估，如果在14天内消退，则继续英菲格拉替尼当前剂量。如果在14天内未消退，则暂停英菲格拉替尼直至消退，然后以原剂量或较低剂量恢复英菲格拉替尼。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

(2)、高磷血症

当血清磷酸盐水平高于5.5毫克/分升但不超过7.5毫克/分升时，继续英菲格拉替尼当前剂量，并根据相应标签开始使用或调整磷酸盐结合剂的剂量。每周监测血清磷酸盐。在英菲格拉替尼每个周期停药周（第22-28天）以及因非高磷血症不良事件而中断英菲格拉替尼治疗期间，应停用磷酸盐结合剂。

当血清磷酸盐水平高于7.5毫克/分升，或者单次血清磷酸盐水平高于9毫克/分升（无论磷酸盐降低治疗的持续时间或剂量如何）时，暂停用药直至血清磷酸盐水平恢复至≤5.5毫克/分升。

然后按照以下方式恢复英菲格拉替尼(Infigratinib)，并给予最大剂量的磷酸盐结合剂：

如果血清磷酸盐高于7.5毫克/分升的情况持续少于7天，则以相同剂量重新开始英菲格拉替尼。

如果血清磷酸盐高于7.5毫克/分升的情况持续超过7天，或者患者曾有一次血清磷酸盐高于9毫克/分升，则以下一个较低剂量水平恢复英菲格拉替尼。

如果血清磷酸盐出现危及生命的后果并需要紧急干预（例如透析），则永久停用英菲格拉替尼。

(3)、其他不良反应

对于3级不良反应，暂停英菲格拉替尼给药直至缓解至1级或以下，然后以下一个较低剂量水平恢复英菲格拉替尼。

如果在14天内未缓解，则永久停用英菲格拉替尼。对于4级不良反应，永久停用英菲格拉替尼。

6、轻中度肾功能不全的推荐剂量

对于轻度至中度肾功能不全（根据Cockcroft-Gault估算，肌酐清除率为30至89毫升/分钟）的患者，英菲格拉替尼的推荐剂量为100毫克，每日一次，连续服用21天，随后停药7天，构成一个28天的治疗周期。

7、轻中度肝功能不全的推荐剂量

对于轻度（总胆红素高于正常值上限[ULN]至1.5倍ULN或AST高于ULN）或中度肝功能不全（总胆红素高于1.5至3倍ULN，伴任何AST值）的患者，英菲格拉替尼的推荐剂量如下：

(1)、轻度肝功能不全：100毫克，每日一次，连续服用21天，随后停药7天，构成一个28天的治疗周期。

(2)、中度肝功能不全：75毫克，每日一次，连续服用21天，随后停药7天，构成一个28天的治疗周期。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的禁忌症

无。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的注意事项

1、眼部毒性

英菲格拉替尼可引起视网膜色素上皮脱离（RPED），可能导致视力模糊等症状。

在开始英菲格拉替尼治疗前、治疗1个月时、3个月时以及之后治疗期间每3个月进行一次包括OCT在内的全面眼科检查。对于出现视觉症状的患者，应立即转诊进行眼科评估，并每3周随访一次，直至症状消退或停用英菲格拉替尼，根据建议暂停英菲格拉替尼给药。

2、干眼症

在351名接受英菲格拉替尼治疗的临床试验患者中，干眼症发生率为29%。根据需要，使用眼润滑剂治疗患者。

3、高磷血症和软组织矿化

英菲格拉替尼可引起高磷血症，导致软组织矿化、皮肤钙质沉着、非尿毒症性钙化防御、血管钙化和心肌钙化。

在整个治疗期间监测高磷血症。当血清磷酸盐水平高于5.5毫克/分升时，开始降磷治疗。当血清磷酸盐水平高于7.5毫克/分升时，暂停英菲格拉替尼并开始降磷治疗。根据高磷血症的持续时间和严重程度，暂停、降低剂量或永久停用英菲格拉替尼。

4、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，英菲格拉替尼给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。在器官形成期间对妊娠动物口服英菲格拉替尼，在母体暴露量低于临床剂量125毫克时的人类暴露量（基于AUC）的情况下，会导致畸形、胎儿生长迟缓和胚胎-胎儿死亡。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在英菲格拉替尼治疗期间，及末次给药后1个月内采取有效避孕措施。建议有生育潜力女性伴侣的男性在英菲格拉替尼治疗期间，及末次给药后1个月内采取有效避孕措施。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的不良反应

1、发生率≥2%的严重不良反应包括感染、贫血、发热、腹痛、高钙血症和败血症。

2、导致永久停药且发生率≥1%的不良反应包括血肌酐升高、疲劳、视网膜下液和钙质沉着。导致给药中断且发生率≥5%的不良反应包括高磷血症、高钙血症、掌跖红细胞感觉不良综合征、口腔炎、腹泻和血肌酐升高。

3、最常见（发生率≥20%）的不良反应是指甲毒性、口腔炎、干眼、疲劳、脱发、掌跖红细胞感觉不良综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛变化、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、视力模糊和呕吐。

4、最常见的实验室异常（发生率≥20%）包括肌酐升高、血磷酸盐升高、血磷酸盐降低、碱性磷酸酶升高、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、脂肪酶升高、钙升高、淋巴细胞减少、钠降低、甘油三酯升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、尿酸盐升高、血小板减少、白细胞减少、白蛋白降低、胆红素升高和钾降低。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的药物相互作用

1、强效和中度CYP3A抑制剂

英菲格拉替尼与强效或中度CYP3A抑制剂同时使用可能会增加英菲格拉替尼的血浆浓度，从而可能增加不良反应的风险，避免英菲格拉替尼与强效或中度CYP3A抑制剂同时使用。

2、强效和中度CYP3A诱导剂

英菲格拉替尼与强效或中度CYP3A诱导剂同时使用可能会降低英菲格拉替尼的血浆浓度，从而可能降低英菲格拉替尼的抗肿瘤活性，避免英菲格拉替尼与强效或中度CYP3A诱导剂同时使用。

3、胃酸减少剂

英菲格拉替尼与胃酸减少剂同时使用可能会降低英菲格拉替尼的血浆浓度，从而可能降低英菲格拉替尼的抗肿瘤活性。

避免英菲格拉替尼与质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂和局部作用抗酸剂同时使用。如果无法避免与H2受体拮抗剂或局部作用抗酸剂同时使用，请错开英菲格拉替尼的给药时间。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的特殊人群用药

1、妊娠

根据动物研究结果及其作用机制，英菲格拉替尼给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害或导致妊娠丢失。尚无关于妊娠期间使用英菲格拉替尼的数据，告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无关于英菲格拉替尼或其代谢物是否存在于人乳中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁产量影响的数据。由于英菲格拉替尼可能对母乳喂养儿童产生严重不良反应，建议女性在治疗期间及末次给药后1个月内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

在开始英菲格拉替尼治疗前，验证有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在英菲格拉替尼治疗期间，及末次给药后1个月内采取有效避孕措施。

建议有生育潜力女性伴侣的男性在英菲格拉替尼治疗期间，及末次给药后1个月内采取有效避孕措施。

4、儿科使用

尚未确定英菲格拉替尼在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在65岁及以上的老年患者与较年轻的成年患者之间，未观察到英菲格拉替尼(Infigratinib)的安全性或有有效性存在总体差异。

6、肾功能不全患者

对于轻度或中度肾功能不全（根据Cockcroft-Gault估算，肌酐清除率[CLcr]为30至89毫升/分钟）的患者，应降低英菲格拉替尼的剂量。尚未确定英菲格拉替尼用于重度肾功能不全（CLcr<30毫升/分钟）或接受间歇性血液透析的终末期肾病患者的推荐剂量。

7、肝功能不全患者

对于轻度（总胆红素高于正常值上限[ULN]至1.5倍ULN或AST高于ULN）或中度肝功能不全（总胆红素高于1.5至3倍ULN，伴任何AST值）的患者，应降低英菲格拉替尼的剂量。尚未确定英菲格拉替尼用于重度肝功能不全（总胆红素高于3倍ULN，伴任何AST值）患者的推荐剂量。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的作用机制

英菲格拉替尼(Infigratinib)是一种FGFR的小分子激酶抑制剂，在具有激活型FGFR扩增、突变或融合的癌细胞系中，抑制FGFR信号传导并减少细胞增殖。组成型FGFR信号传导可支持恶性细胞的增殖和存活。

英菲格拉替尼(Infigratinib)在具有激活型FGFR2或FGFR3改变的人肿瘤小鼠和大鼠异种移植模型中具有抗肿瘤活性，包括两个表达FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合的胆管癌患者来源的异种移植模型。在大鼠单次口服给药后，infigratinib的脑血浆浓度比（基于AUC0-inf）为0.682。

英菲格拉替尼(Infigratinib)的药代动力学

1、吸收

达到i英菲格拉替尼(Infigratinib)血浆峰浓度（tmax）的中位时间（范围）在稳态时为6小时（2至7小时）。

食物影响：在健康受试者中，与高脂高热量餐（800至1000卡路里，其中约50%的总热量来自脂肪）同服英菲格拉替尼后，平均AUCinf增加了80%-120%，Cmax增加了60%-80%，中位Tmax从4小时推迟至6小时。与低脂低热量餐（约330卡路里，其中20%的总热量来自脂肪）同服后，平均AUCinf增加了70%，Cmax增加了90%，中位Tmax未改变。

2、分布

英菲格拉替尼在稳态时的几何平均（CV%）表观分布容积为1600L(33%)，平均蛋白结合率为96.8%，主要与脂蛋白结合，且具有药物浓度依赖性。

3、消除

英菲格拉替尼在稳态时的几何平均（CV%）总表观清除率（CL/F）为33.1L/h(59%)，英菲格拉替尼在稳态时的几何平均（CV%）终末半衰期为33.5h(39%)。

4、代谢

英菲格拉替尼主要经CYP3A4（约94%）代谢，较少部分经FMO3（6%）代谢（体外）。在人体[14C]质量平衡研究中，血浆中主要的药物相关物质是原形infigratinib（占剂量的38%），其次是两种活性代谢物BHS697和CQM157（各占剂量的>10%）。BHS697主要经CYP3A4代谢，CQM157通过I相和II相生物转化途径代谢。

BHS697和CQM157分别贡献了约16%至33%和9%至12%的总体药理活性。

5、排泄

在健康受试者中单次口服125毫克放射性标记的英菲格拉替尼后，约77%的剂量经粪便回收（3.4%为原形），7.2%经尿液回收（1.9%为原形）。

英菲格拉替尼(Infigratinib)特殊人群药代动力学

1、肾功能不全患者

与肾功能正常（CLcr≥90mL/min）的患者相比，英菲格拉替尼及其活性代谢物（BHS697,CQM157）在血浆中的相对效能调整稳态AUC在轻度（根据Cockcroft-Gault估算，肌酐清除率[CLcr]为60至89毫升/分钟）和中度肾功能不全（CLcr为30至59毫升/分钟）患者中分别增加了32%和37%。

尚不清楚重度肾功能不全（CLcr<30毫升/分钟）或终末期肾病接受肾脏透析对英菲格拉替尼暴露量的影响。

2、肝功能不全患者

与肝功能正常（总胆红素≤ULN且AST≤ULN）的患者相比，英菲格拉替尼及其活性代谢物（BHS697,CQM157）在血浆中的相对效能调整稳态AUC在轻度（总胆红素高于正常值上限[ULN]至1.5倍ULN或AST高于ULN）和中度肝功能不全（总胆红素高于1.5至3倍ULN，伴任何AST值）患者中分别增加了47%-62%和99%。

尚不清楚重度肝功能不全（总胆红素高于3倍ULN，伴任何AST值）对英菲格拉替尼暴露量的影响。

英菲格拉替尼(Infigratinib)储存

将英菲格拉替尼储存在20°C至25°C（68°F至77°F）下，允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。