苯巴那酯(cenobamate)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

苯巴那酯(Cenobamate)是一种新型抗癫痫药物，兼具电压门控钠通道抑制作用和γ-氨基丁酸A型(GABA＜sub＞A＜/sub＞)受体正向变构调节功能。它基于对钠离子的双重调控不仅能有效的阻断了异常的高频的重复的神经元的放电，进而起到预防癫痫发作的作用，而且还能通过增强GABA介导的抑制性神经传递，有效的降低了癫痨的发作阈值，对预防癫痫的发作起到了一定的作用。

苯巴那酯(cenobamate)的适应症

用于成人部分性发作癫痫的管理。

图片来自公开渠道(如FDA官网、原研药厂官网等)，仅供参考。

苯巴那酯(cenobamate)的用法用量

1、初始剂量

第1-2周每日一次口服12.5mg。

滴定剂量需严格遵循制造商推荐的剂量滴定方案。

快速滴定可能导致严重不良反应。

2、维持剂量

推荐将该药物的初期治疗剂量调整为每日一次口服200mg，作为首选的治疗剂量。

3、给药注意事项

‌(1)给药方式‌：

口服给药，每日一次，与进食无关，整片用水送服，不可碾碎或咀嚼。

‌(2)患者监测‌：

对患者的行为都应保持密切的观察，尤其要警惕其自杀的倾向或抑郁的症状的出现或加重。

‌(3)特殊要求‌：

必须缓慢滴定剂量，禁止自行调整给药方案。

4、剂量滴定方案

‌(1)初始阶段‌：

第1-2周每日一次口服12.5mg

第3-4周每日一次口服25mg

‌(2)逐步调整‌：

第5-6周每日一次口服50mg

第7-8周每日一次口服100mg

第9-10周每日一次口服150mg

‌(3)维持剂量‌：

第11周起每日一次口服200mg

‌最大剂量限制‌每日不超过400mg

(4)剂量调整原则

根据实际的临床反应和患者的个体耐受性，可逐渐将每日的用量由初始的50mg逐步的增加到适当的剂量(每2周可增加50mg/日)。

但请务必在推荐的剂量之内使用药物，过量的滴定不仅无益而且还可能引起严重的不良反应。

5、停药注意事项

需至少2周内逐步减量停药。

仅当存在安全顾虑时才可突然停药。

6、特殊人群用药时的剂量调整

(1)肝功能损害患者

部分性癫痫发作(口服给药)，轻度或中度肝功能损害(Child-PughA级或B级)推荐最大剂量为每日一次，每次200mg，重度肝功能损害不建议使用。

(2)肾功能损害患者

对于轻度至中度肾功能损害(肌酐清除率30~＜90mL/分钟)或重度肾功能损害(肌酐清除率＜30mL/分钟)的患者，应考虑减少剂量。

(3)老年患者

建议谨慎选择剂量(通常从剂量范围的下限开始给药)。

推荐文章：苯巴那酯(cenobamate)的用法用量

苯巴那酯(cenobamate)的禁忌症

1、已知对苯巴那酯或制剂中任何辅料过敏者。

2、家族性短QT综合征患者。

苯巴那酯(cenobamate)的注意事项

1、过敏反应

多器官超敏反应

已有多器官超敏反应(也称为伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应，DRESS)的报告，该反应可能致命或危及生命。临床表现多样，但通常包括发热、皮疹、淋巴结肿大和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累(如嗜酸性粒细胞增多、肝炎、肾炎、血液系统异常、心肌炎、肌炎)。

治疗应从低剂量开始，并按推荐每2周逐渐加量。

如出现多器官超敏反应的表现，应立即对患者进行评估。若无法确定其他病因，应永久停用苯巴那酯。

2、QT间期缩短

报告显示QT间期缩短现象。

‌家族性短QT综合征‌与猝死和室性心律失常(特别是室颤)风险增加相关，当校正QT间期(QTc)<300毫秒时更易发生。

家族性短QT综合征患者禁用。

与其它缩短QT间期的药物联用需谨慎。

3、自杀风险

抗癫痫药物可能增加自杀风险(行为或意念)，在癫痫、精神障碍(双相情感障碍、抑郁、焦虑)及其他疾病(偏头痛、神经痛)患者中观察到：用药组风险(0.43%)约为安慰剂组(0.24%)的两倍，风险最早出现在用药1周后，持续至24周，癫痫患者风险高于其他适应症患者。

需密切观察患者行为变化，警惕自杀倾向或抑郁加重。

需权衡未治疗疾病本身的风险(疾病本身也伴随发病率和自杀风险)。

4、神经系统影响

可能引起多种不良反应：

眩晕、步态/协调障碍(如眩晕、眼球震颤、平衡失调、共济失调)、认知功能障碍、嗜睡、疲劳。

用药期间禁止驾驶或操作机械。

尤其与镇静药的合用时更应加强中枢的抑制监测，防止两者相加的不良反应。

5、眼科影响

报告的不良反应包括：复视、视力模糊、视觉障碍。

停药注意事项

突然的停药可能会使得癫痫的发作频率大大地加重，甚至引起癫痫的持续状态。

常规应至少2周内逐步减停。

仅当出现严重不良反应时可考虑立即停药。

6、滥用潜力与依赖性

属于C-V类管制药物，报告病例显示可能产生欣快感、意识混乱和镇静作用，可能导致躯体依赖和戒断综合征(表现为失眠、食欲减退、情绪低落、震颤和遗忘)，建议逐步减停。

苯巴那酯(cenobamate)的特殊人群用药

1、妊娠期

目前尚无充足的人体研究数据；在动物研究中，当给予具有临床相关性的剂量时，观察到了发育毒性，具体表现为胚胎-胎儿死亡率升高、胎儿及子代体重降低，以及子代出现神经行为和生殖功能损害。

2、有生育潜力的女性和男性

接受口服避孕药的有生育潜力女性，应额外采取或改用非激素类避孕措施。

3、哺乳期

目前尚不明确苯巴那酯(cenobamate)是否会分泌至乳汁中；其对乳汁分泌或母乳喂养婴儿的影响也尚不明确。

需综合考量母乳喂养的益处、苯巴那酯对母体的重要性，同时也要考虑该药物或母体基础疾病可能对母乳喂养婴儿产生的潜在不良影响。

4、儿科用药

苯巴那酯在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

目前针对老年患者的研究经验尚不充分，无法确定其用药反应与年轻患者是否存在差异。老年人群中肝功能、肾功能和/或心功能下降的发生率更高，且常合并其他基础疾病并接受多种药物治疗，对此需加以考量。

6、肝功能损害

肝功能损害患者使用苯巴那酯时，其全身药物暴露量会增加。

轻度至中度肝功能损害(Child-PughA级或B级)患者应谨慎使用该药物。此类患者的推荐最大剂量为每日一次，每次200mg；必要时可考虑进一步减少剂量。

尚未在重度肝功能损害患者中开展相关研究，不建议此类患者使用。

7、肾功能损害

肾功能损害患者使用苯巴那酯时，其全身药物暴露量会增加。

轻度至中度肾功能损害(肌酐清除率30~＜90mL/分钟)或重度肾功能损害(肌酐清除率＜30mL/分钟)患者应谨慎使用，并考虑减少剂量。

目前尚未研究血液透析对苯巴那酯药代动力学的影响，不建议接受透析治疗的终末期肾病患者使用该药物。

苯巴那酯(cenobamate)常见不良反应

发生率≥10%的不良反应包括：嗜睡、头晕、疲劳、复视、头痛。

推荐文章：苯巴那酯(cenobamate)的不良反应

苯巴那酯(cenobamate)的药代动力学

‌1、吸收‌

‌(1)生物利用度‌

单次口服5-750mg剂量后，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)呈超剂量比例性增加；而血药峰浓度(Cmax)呈剂量比例性增加。

每日给药约2周后达到稳态血药浓度。

口服吸收率≥88%。

中位达峰时间为1-4小时。

‌(2)食物影响‌

高脂饮食不影响其药代动力学特性。

‌2、分布‌

‌血浆蛋白结合率‌：60%(主要结合白蛋白)。

3、代谢‌

主要通过UGT2B7介导的葡萄糖醛酸化代谢，次要通过UGT2B4。

部分经CYP同工酶2E1、2A6和2B6代谢，少量经CYP2C19和CYP3A4/5代谢。

‌4、排泄途径‌

约93%的放射性剂量经尿液(87.8%)和粪便(5.2%)排出，72小时内排出>50%。

‌半衰期‌50-60小时。

苯巴那酯(cenobamate)的药物相互作用

通过UGT2B7进行葡萄糖醛酸化代谢，并通过UGT2B4进行较小程度的代谢。也由CYP同工酶2E1、2A6和2B6代谢，在较小程度上由CYP2C19和CYP3A4/5代谢。

在体外，抑制CYP同工酶2B6、2C19和3A，但不抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9或CYP2D6。诱导CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4，但不诱导CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19。

不是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物。也不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药和毒素挤出转运蛋白(MATE)1或MATE2/K、有机离子转运蛋白(OAT)1和OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT)2的底物。不抑制P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、有机阴离子转运蛋白(OATP)1B1和OATP1B3或胆汁盐挤出蛋白(BSEP)。

1、肝微粒体酶代谢药物的相互作用

(1)CYP2B6和CYP3A底物

可能降低底物药物的血浆浓度和疗效，必要时考虑增加底物药物剂量。

(2)CYP2C19底物

可能增加底物药物的血浆浓度，从而增加不良反应风险，如观察到不良反应，临床适当情况下考虑减少底物药物剂量。

2、缩短QT间期的药物

对QT间期有潜在的附加作用；同时使用时请谨慎。

3、特定药物

(1)酒精

可能增加嗜睡和镇静风险，未观察到临床重要的药代动力学效应。

(2)安非他酮

安非他酮峰浓度和AUC分别降低23%和39%，根据需要增加安非他酮剂量。

(3)卡马西平

卡马西平峰浓度和AUC各降低23%，临床适当情况下增加卡马西平剂量。

(4)氯巴占

去甲基氯巴占(氯巴占活性代谢物)血浆浓度增加，考虑减少氯巴占剂量。

(5)中枢神经系统抑制剂

可能增加神经系统不良反应风险，包括嗜睡和镇静。

(6)拉考沙胺

未观察到对拉考沙胺药代动力学的临床重要影响。

(7)拉莫三嗪

拉莫三嗪浓度预计降低21-52%，可能产生缩短QT间期的叠加效应，临床适当情况下增加拉莫三嗪剂量，联用需谨慎。

(8)左乙拉西坦

未观察到对左乙拉西坦药代动力学的临床重要影响。

(9)咪达唑仑

咪达唑仑峰浓度和AUC分别降低61%和72%，根据需要增加咪达唑仑剂量。

(10)奥美拉唑

奥美拉唑峰浓度和AUC分别增加83%和107%，如出现不良反应，临床适当情况下减少奥美拉唑剂量。

(11)口服避孕药

可能降低口服避孕药浓度和疗效，使用额外或替代的非激素避孕措施。

(12)奥卡西平

相互作用可能性低。

(13)苯巴比妥

苯巴比妥峰浓度和AUC分别增加34%和37%，临床适当情况下考虑减少苯巴比妥剂量。

(14)苯妥英

苯妥英峰浓度和AUC分别增加70%和84%；西诺巴胺暴露降低27-28%，滴定西诺巴胺时逐渐减少苯妥英剂量(最多50%)。

(15)扑米酮

可能产生缩短QT间期的叠加效应，联用需谨慎。

(16)卢非酰胺

可能产生缩短QT间期的叠加效应，联用需谨慎。

(17)丙戊酸

对丙戊酸药代动力学无影响。

‌苯巴那酯(cenobamate)的作用机制‌

抗癫痫作用机制尚不明确，可能通过：抑制电压门控钠电流减少神经元重复放电；作为γ-氨基丁酸(GABAA)离子通道的正向变构调节剂。

‌苯巴那酯(cenobamate)的储存方法

‌片剂的储存条件‌为25℃(允许15-30℃波动)。