阿那格雷(Anagrelide)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

阿那格雷对血小板增多症的有效的治疗使之广泛的应用于临床上。通过口服的给药手段将其有效的降低了血液中血小板的数量，为其后续的治疗奠定了基础。由其高的临床疗效、相对较好的耐受性等优点，已成为目前我国的相关疾病的一线治疗的首选药物。

1.阿那格雷(Anagrelide)的适应症和用法

阿那格雷胶囊适用于治疗继发于骨髓增生性肿瘤的血小板增多症患者，以降低其升高的血小板计数、减少血栓形成风险，并改善相关症状，包括血栓-出血事件。

2.阿那格雷(Anagrelide)的剂量和给药方法

2.1推荐起始剂量

成人：阿那格雷胶囊的推荐起始剂量为每次0.5毫克，每日四次，或每次1毫克，每日两次。

儿科患者：阿那格雷胶囊的推荐起始剂量为每日0.5毫克。

2.2基于血小板反应的剂量滴定

从初期的最低的维持一周的剂量开始，通过对血小板的滴定性地调整其剂量，努力将其降至600,000/μL以下的较低的血小板计数，甚至更理想的将其控制在150,000/μL至400,000/μL的相对较好的稳定的范围内。每周的剂量增量不应超过0.5毫克/天。每日总剂量不应超过10毫克，单次剂量不应超过2.5毫克。大多数患者的有效反应剂量在每日1.5至3.0毫克之间。滴定期间应每周监测血小板计数，之后每月或根据需要监测。

2.3肝功能不全患者的剂量调整

对中度的肝功能不全患者(尤其是Child-Pugh评分为7至9分的患者），我们均建议从每日0.5mg的阿那格雷的初始剂量开始，密切地对其的心血管事件的发生进行监测。已耐受阿那格雷胶囊治疗一周的中度肝功能不全患者可以考虑增加剂量。每周的剂量增量不应超过0.5毫克/天。避免在严重肝功能不全患者中使用阿那格雷胶囊。

2.4临床监测

阿那格雷胶囊治疗需要临床监测，包括全血细胞计数、肝肾功能评估和电解质检测。

为防止血小板减少症的发生，在治疗第一周应每两天监测一次血小板计数，之后至少每周监测一次，直至达到维持剂量。通常在达到适当剂量后的7至14天内，血小板计数开始出现反应。在临床试验中，达到完全反应(定义为血小板计数≤600,000/μL)的时间范围为4至12周。如果中断给药或停止治疗，血小板计数的反弹情况不一，但血小板计数通常会在4天内开始上升，并在一到两周内恢复至基线水平，可能反弹至基线值以上。应频繁监测血小板计数。

2.5‌过量使用‌

超过推荐剂量时，阿那格雷(Anagrelide)可能导致低血压。已有上市后病例报告显示存在故意过量使用阿那格雷的情况。报告症状包括窦性心动过速和呕吐，这些症状通过支持性治疗得以缓解。阿那格雷治疗引起的血小板减少与剂量相关；因此，过量使用可能导致血小板减少症(有潜在出血风险)。‌

若发生过量使用，应立即停用阿那格雷，并监测血小板计数以观察是否出现血小板减少症，同时警惕出血等潜在并发症。待血小板计数恢复至正常范围后，可考虑重新开始阿那格雷治疗。

推荐文章：阿那格雷(Anagrelide)的用法用量

3.阿那格雷(Anagrelide)剂型和规格

0.5mg规格的大小为“4号”的硬明胶胶囊，灰色不透明帽和白色不透明体，帽上印有“1453”，体上印有“0.5mg”黑色字样，内容物为白色至类白色粉末。

1mg规格的大小为“3号”的硬明胶胶囊，白色不透明帽和白色不透明体，帽上印有“1462”，体上印有“1mg”黑色字样，内容物为白色至类白色粉末。

‌4.阿那格雷(Anagrelide)的禁忌症‌

无。

‌5.阿那格雷(Anagrelide)的注意事项‌

‌5.1心血管毒性‌

已有报道显示阿那格雷(Anagrelide)可能引发尖端扭转型室性心动过速和室性心动过速。所有患者用药前需进行心血管检查，包括心电图。治疗期间需监测患者心血管效应并适时评估。

阿那格雷会延长健康志愿者的心电图QTc间期并提高心率。

(1)、‌禁用情况‌：

已知QT间期延长风险因素的患者(如先天性长QT综合征、获得性QTc延长病史、可延长QT间期的药物及低钾血症)。

(2)、‌肝功能不全影响‌：

增加药物暴露量，可能升高QTc延长风险。需监测肝功能不全患者的QTc延长及其他心血管不良反应。

轻中度肝功能不全患者需评估治疗风险收益比后再用药；中度患者需减量；严重者避免使用。

(3)、‌特殊人群监测‌：

心力衰竭、心动过缓或电解质异常患者建议定期心电图监测。

(4)、‌作用机制相关风险‌：

阿那格雷为磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂，可能导致血管扩张、心动过速、心悸及充血性心力衰竭。同类药物在III-IV级心衰患者中相比安慰剂会降低生存率。

‌心脏疾病患者‌仅在收益大于风险时使用。

‌5.2肺动脉高压‌

已有报道显示阿那格雷(Anagrelide)治疗患者可能出现肺动脉高压。用药前及治疗期间需评估患者潜在心肺疾病的体征和症状。

‌5.3出血风险‌

上市后研究显示，阿那格雷与阿司匹林联用会增加重大出血事件。需评估联用风险收益比(出血风险可能升高)，并对所有患者进行出血监测，包括联用其他已知致出血药物者(如抗凝剂、PDE3抑制剂、NSAIDs、抗血小板药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)。

‌5.4肺毒性‌

上市后报告显示，阿那格雷可能引发间质性肺病(包括过敏性肺泡炎、嗜酸性肺炎及间质性肺炎)。多数病例表现为进行性呼吸困难伴肺部浸润，发病时间为用药后1周至数年不等。若怀疑此不良反应，应停用阿那格雷并评估，停药后症状可能改善。

‌6.阿那格雷(Anagrelide)的副作用

以下临床显著不良反应在说明书其他章节中有更详细讨论：

‌心血管毒性、‌‌肺动脉高压、‌出血风险、‌肺毒性。

推荐文章：阿那格雷(Anagrelide)的副作用

‌6.1临床试验经验‌

由于临床试验条件差异较大，某药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与其他药物临床试验中的发生率相比较，也可能无法反映实际应用中的发生率。

‌成人患者临床研究‌

三项单臂临床研究中，942例被诊断为不同病因的骨髓增殖性肿瘤(ET：551例；PV：117例；OMPN：274例)的患者暴露于阿那格雷，平均持续时间约65周。这些患者报告的严重不良反应包括：充血性心力衰竭、心肌梗死、心肌病、心脏扩大、完全性心脏传导阻滞、心房颤动、脑血管意外、心包积液、胸腔积液、肺部浸润、肺纤维化、肺动脉高压和胰腺炎。在942例接受阿那格雷治疗的患者中，161例(17%)因不良反应或实验室检查异常而中止研究。导致治疗中断的最常见不良反应为头痛、腹泻、水肿、心悸和腹痛。

不良反应(发生率1%至<5%)包括：‌

‌全身性及给药部位症状‌：流感样症状、寒战。

‌心脏疾病‌：心律失常、心绞痛、心力衰竭、晕厥。

‌血管疾病‌：出血、高血压、体位性低血压、血管舒张。

‌胃肠道疾病‌：便秘、胃肠道出血、胃炎。

‌血液及淋巴系统疾病‌：贫血、血小板减少、瘀斑。

‌肝胆疾病‌：肝酶升高。

‌肌肉骨骼及结缔组织疾病‌：关节痛、肌痛。

‌精神疾病‌：抑郁、意识模糊、神经过敏。

‌神经系统疾病‌：嗜睡、失眠、健忘、偏头痛。

‌呼吸、胸及纵隔疾病‌：鼻衄、肺炎。

‌皮肤及皮下组织疾病‌：脱发。

‌眼部疾病‌：视力异常、复视。

‌耳及迷路疾病‌：耳鸣。

‌肾脏及泌尿系统疾病‌：血尿、肾衰竭。

‌6.2上市后经验‌

在阿那格雷(Anagrelide)上市后使用中已识别到以下不良反应。由于这些反应来自规模不确定人群的自愿报告，因此无法始终可靠估计其频率或确定与药物暴露的因果关系。

‌心脏疾病‌：变异型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速。

‌呼吸、胸及纵隔疾病‌：间质性肺病(包括过敏性肺泡炎、嗜酸性肺炎和间质性肺炎)。

‌肾脏及泌尿系统疾病‌：肾小管间质性肾炎。

‌肝胆疾病‌：临床显著的肝毒性(包括有症状的ALT/AST升高及超过正常值上限3倍的升高)。

‌神经系统疾病‌：脑梗死。

‌儿科患者中报告的其他不良反应‌(自发性报告和文献回顾)：

‌血液及淋巴系统疾病‌：贫血。

‌皮肤及皮下组织疾病‌：皮肤光敏性。

‌检查指标‌：白细胞计数升高。

‌7.阿那格雷(Anagrelide)的药物相互作用‌

‌7.1延长QT间期的药物‌

避免在服用可能延长QT间期药物(包括但不限于氯喹、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺和匹莫齐特)的患者中使用阿那格雷。

‌7.2PDE3抑制剂‌

阿那格雷为磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂。避免联用具有相似特性的药物(如正性肌力药及其他PDE3抑制剂，如西洛他唑、米力农)。

‌7.3阿司匹林及增加出血风险的药物‌

单次或多次联用阿那格雷与阿司匹林显示，其体外抗血小板聚集效应强于单用阿司匹林。一项原发性血小板增多症患者的观察性研究表明，阿那格雷治疗患者的主要出血事件(MHEs)发生率高于其他细胞减数治疗组。多数重大出血事件发生在同时接受抗聚集治疗(主要为阿司匹林)的患者中。因此，需在治疗前评估联用风险，尤其对出血高风险患者。

需监测患者出血情况，特别是联用其他已知致出血药物者(如抗凝剂、PDE3抑制剂、NSAIDs、抗血小板药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)。

‌7.4CYP450相互作用‌

‌CYP1A2抑制剂‌：阿那格雷及其活性代谢物主要经CYP1A2代谢。抑制CYP1A2的药物(如氟伏沙明、环丙沙星)可能增加阿那格雷暴露量。联用时应监测心血管事件并调整剂量。

‌CYP1A2诱导剂‌：可能降低阿那格雷暴露量。联用诱导剂(如奥美拉唑)的患者需调整剂量以补偿暴露量减少。

‌CYP1A2底物‌：阿那格雷对CYP1A2的体外抑制活性有限，但可能改变联用底物(如茶碱、氟伏沙明、昂丹司琼)的暴露量。

‌8.阿那格雷(Anagrelide)的特殊人群用药

‌8.1妊娠‌‌

来自孕妇使用阿那格雷的病例报告数据未发现该药物与重大出生缺陷、流产或不良母体/胎儿结局的关联风险。在动物胚胎-胎儿研究中，大鼠在器官形成期口服阿那格雷盐酸盐(剂量约为临床最大剂量10mg/天的97倍，基于体表面积)时观察到胎儿发育延迟(骨骼骨化延迟和体重减轻)。妊娠期血小板增多症本身会对母体和胎儿结局产生不良影响。

该人群重大出生缺陷和流产的背景风险尚不明确。所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确认妊娠的重大出生缺陷和流产估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

(1)‌临床考虑‌

‌疾病相关的母体/胚胎/胎儿风险‌：血栓事件(如卒中、深静脉血栓或心肌梗死)可能是血小板增多症的并发症。妊娠期血小板增多症与流产、死产及其他母体结局(如子痫前期)风险增加相关。‌

(2)‌动物数据‌

在器官形成期，大鼠口服剂量高达900mg/kg/天(基于体表面积约为临床最大剂量的875倍)，家兔高达20mg/kg/天(约为39倍)。大鼠中观察到发育延迟，包括300和900mg/kg/天剂量组的胎儿体重减轻，以及100mg/kg/天及以上剂量组的骨骼骨化延迟。大鼠100mg/kg/天(600mg/m²/天)剂量约为临床最大剂量的97倍。家兔在最高剂量20mg/kg/天(基于体表面积约为临床最大剂量的39倍)时未检测到不良胚胎-胎儿效应。

(3)围产期研究‌

在雌性大鼠的围产期研究中，口服阿那格雷盐酸盐剂量达60mg/kg/天(基于体表面积为临床最大剂量的58倍)或更高时，从器官形成期至哺乳期会导致分娩延迟或阻塞、未分娩孕鼠及其完全发育胎儿的死亡，以及出生幼崽死亡率增加。

(4)‌胎盘转移研究‌

妊娠第17天给予孕鼠单次口服[14C]标记阿那格雷盐酸盐(3mg/kg)，检测到母体及胎儿组织中存在药物相关放射性。

‌8.2哺乳期‌‌

尚无阿那格雷在人类乳汁中存在、对母乳喂养儿童影响或对乳汁产生作用的信息。但已在大鼠乳汁中检测到阿那格雷或其代谢物。由于存在严重不良反应风险(包括哺乳期儿童血小板减少症)，建议患者在阿那格雷治疗期间及末次给药后一周内避免哺乳。

(1)‌数据‌

在大鼠泌乳研究中，产后第10天给予哺乳雌鼠单次口服[14C]标记阿那格雷盐酸盐(3mg/kg)，检测到母体乳汁和血液中存在药物相关放射性。

‌8.3具有生殖潜力的女性及男性‌‌

‌根据动物研究结果，阿那格雷可能损害女性生育能力。

‌8.4儿科使用‌

阿那格雷的安全性和有效性已在7岁及以上儿科患者中确立。7岁以下儿科患者无相关数据。

18例7-16岁继发于ET的血小板增多症儿科患者的额外药代动力学、药效学及安全性数据。

‌8.5老年使用‌

在阿那格雷(Anagrelide)临床研究的942例受试者中，42.1%为65岁及以上，14.9%为75岁及以上。未观察到这些受试者与年轻受试者在安全性或有效性方面的总体差异，且其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间的反应差异，但部分老年个体的更高敏感性不能排除。

‌8.6肝功能不全‌

肝脏代谢是阿那格雷清除的主要途径。中度肝功能不全患者的药物暴露量增加8倍，需减量使用。严重肝功能不全患者的使用尚未研究，应避免使用。轻中度肝功能不全患者需在治疗前评估风险收益比。治疗前及治疗期间需评估肝功能。

9.阿那格雷(Anagrelide)的概述

阿那格雷盐酸盐(USP级)是一种血小板减少剂。其化学名为6,7-二氯-1,5-二氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮一盐酸盐一水合物。

分子量：310.56

9.1物理性质‌

阿那格雷盐酸盐(USP级)为白色至类白色粉末，‌几乎不溶于水‌，‌微溶于二甲亚砜‌，‌极微溶于二甲基甲酰胺‌。

9.2胶囊成分‌

每粒USP级阿那格雷胶囊(口服)含0.5mg或1mg阿那格雷(以阿那格雷盐酸盐形式)，9.4辅料包括：

氧化铁黑、明胶、交联羧甲基纤维素钠、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、虫胶、二氧化钛、氢氧化钾。

10.阿那格雷(Anagrelide)的临床药理学‌

‌10.1作用机制‌

阿那格雷降低血小板计数的确切机制尚不明确。在细胞培养研究中，阿那格雷抑制了巨核细胞生成所需转录因子(包括GATA-1和FOG-1)的表达，最终导致血小板生成减少。

‌10.2药效学‌

10.2.1对接受阿那格雷治疗的健康志愿者血液样本分析发现：

巨核细胞发育的‌有丝分裂后阶段‌出现异常、巨核细胞‌体积‌和‌倍体数‌减少。

治疗剂量下，阿那格雷对白细胞计数或凝血参数无显著影响，可能对红细胞参数有轻微但无临床意义的作用。其活性代谢物‌3-羟基阿那格雷‌在降低血小板方面具有相似效价和疗效，但血浆暴露量(AUC)约为阿那格雷的2倍。两者均抑制‌环磷酸腺苷磷酸二酯酶3(PDE3)‌，其中3-羟基阿那格雷的抑制效力约为阿那格雷的40倍(IC₅₀分别为0.9nM和36nM)。

10.2.2‌PDE3抑制的临床影响‌：

不改变血小板生成；

仅在高剂量(超出常规降血小板所需剂量)时显著抑制血小板聚集；

可能产生心血管效应(血管扩张、正性变时/变力作用)。

10.2.3‌心脏电生理学‌

在60名健康成年男女中进行的双盲、随机、安慰剂/阳性对照交叉研究中，评估了单次0.5mg和2.5mg剂量对心率和QTc间期的影响：

观察到‌剂量依赖性心率加快‌，最大效应出现在血药浓度峰值时(0.5-4小时)。

给药后2小时平均心率最大变化：

0.5mg组：+7.8次/分钟。

2.5mg组：+29.1次/分钟。

观察到‌剂量依赖性QTc间期延长‌。经基线校正后，与安慰剂相比：

0.5mg剂量组的QTcI(个体校正)最大平均变化为7.0ms(95%置信上限9.8ms)；

2.5mg剂量组为13.0ms(15.7ms)。

‌10.3药代动力学‌

在0.5mg至2.5mg剂量范围内呈现‌剂量比例性‌。

(1)‌吸收‌

口服后至少70%经胃肠道吸收。空腹状态下，血药浓度峰值约出现在给药后1小时。

健康志愿者对比研究显示：

与空腹状态相比，1mg剂量与食物同服时：

阿那格雷的C_max降低14%，AUC增加20%。

活性代谢物3-羟基阿那格雷的C_max降低29%，AUC无影响。

(2)‌消除‌

阿那格雷血浆半衰期约1.5小时。

3-羟基阿那格雷约2.5小时。

临床剂量下无血浆蓄积。

(3)‌代谢‌

主要经CYP1A2代谢为活性代谢物3-羟基阿那格雷，后者进一步代谢为无活性代谢物RL603。‌

11.阿那格雷(Anagrelide)的非临床毒理学‌

‌11.1致癌性、致突变性、生育力损害‌

(1)‌致癌性研究‌

在大鼠两年致癌性研究中：

雌性大鼠接受30mg/kg/天剂量时(相当于人类1mg每日两次给药后AUC暴露量的至少174倍)，‌子宫腺癌‌发生率较对照组升高。

雄性大鼠接受≥3mg/kg/天、雌性大鼠接受≥10mg/kg/天剂量时(分别相当于人类AUC暴露量的至少10倍和18倍)，‌肾上腺嗜铬细胞瘤‌发生率较对照组增加。

(2)‌致突变性研究‌

阿那格雷盐酸盐：

在细菌致突变试验(Ames试验)中无致突变性。

在小鼠淋巴瘤细胞(L5178Y,TK+/-)正向突变试验中无致突变性。

在人类淋巴细胞体外染色体畸变试验中无染色体断裂作用。

在小鼠体内微核试验中无致突变性。

(3)‌生育力影响‌

雄性大鼠口服剂量达240mg/kg/天(按体表面积计算为推荐人用剂量10mg/天的233倍)时，对生育力和生殖功能无影响。

雌性大鼠口服剂量≥30mg/kg/天(按体表面积计算为推荐人用最大剂量的29倍)时，表现为：‌植入前和植入后丢失增加‌，‌活胚胎数量减少。

‌11.2动物毒理学/药理学‌

在两年大鼠研究中，观察到阿那格雷治疗组雄性和雌性动物出现‌非肿瘤性病变显著增加‌，具体包括：‌肾上腺‌(髓质增生)、‌心脏‌(心肌肥大及心室扩张)、‌肾脏‌(肾积水、肾小管扩张及尿路上皮增生)、‌骨骼‌(股骨密质骨增生)。

雄性子鼠还出现‌血管效应‌，表现为：‌胰腺‌(动脉炎/周动脉炎、内膜增生及中层肥大)、‌肾脏‌(动脉炎/周动脉炎、内膜增生及中层肥大)、‌坐骨神经‌(血管钙化)、‌睾丸‌(小管萎缩及血管梗死)。

12.阿那格雷(Anagrelide)的储存方法

储存温度为20°C至25°C；允许温度波动在15°C至30°C之间。

将其倒入密封、避光且配有儿童防护盖的容器中。

请将此药及所有药物放在儿童接触不到的地方。