阿维鲁单抗(Avelumab)详细说明书

阿维鲁单抗(Avelumab)是由辉瑞与默克联合研发的PD-L1抑制剂，2017年获FDA批准上市。其通过阻断癌细胞与免疫细胞间的PD-1/PD-L1通路，激活人体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

一、适应症

1、转移性默克尔细胞癌

阿维鲁单抗(avelumab)适用于治疗成人和12岁及以上患有转移性默克尔细胞癌(MCC)的儿童患者。

2、局部晚期或转移性尿路上皮癌

(1)阿维鲁单抗适用于一线含铂化疗未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者的维持治疗。

(2)阿维鲁单抗适用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者，这些患者需满足在含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或在含铂化疗的新辅助治疗或辅助治疗后12个月内出现疾病进展。

3、晚期肾细胞癌

阿维鲁单抗联合阿西替尼适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。

二、用法用量

1、术前用药

在前4次输注阿维鲁单抗之前，用抗组胺药和对乙酰氨基酚对患者进行术前用药。应根据临床判断和先前输注反应的存在/严重程度对后续阿维鲁单抗剂量进行术前用药。

2、转移性默克尔细胞癌推荐剂量

阿维鲁单抗的推荐剂量为800mg，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、局部晚期或转移性尿路上皮癌 的推荐剂量

阿维鲁单抗的推荐剂量为800mg，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、晚期肾细胞癌的推荐剂量

阿维鲁单抗的推荐剂量为800mg，静脉输注，每2周60分钟，联合阿西替尼5mg，口服，每天两次(间隔12小时)，随餐或单独服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

当阿西替尼与阿维鲁单抗联合使用时，可以考虑每隔两周或更长时间将阿西替尼的剂量递增至初始5mg剂量以上。在开始之前查看阿西替尼的完整处方信息。

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三、剂量调整

1、不良反应剂量调整

不建议减少阿维鲁单抗的剂量。对于严重(3级)免疫介导的不良反应，通常需暂停给药。若发生危及生命的(4级)免疫介导不良反应、需全身免疫抑制治疗的复发性严重(3级)免疫介导反应，或在开始皮质类固醇治疗后的12周内无法将剂量降至泼尼松≤10mg/天(或等效药物)，则需永久停用阿维鲁单抗。

2、与阿昔替尼联用不良反应剂量调整

（1）若ALT或AST≥3倍ULN且<10倍ULN同时总胆红素≥2倍ULN，需暂停阿维鲁单抗与阿西替尼联用，直至不良反应恢复至0-1级†。恢复后可考虑以下策略：单独使用阿维鲁单抗或阿西替尼进行再挑战，或采用序贯再挑战方式。

（2）ALT或AST至少是ULN的10倍或超过ULN的3倍，同时总胆红素至少是ULN的2倍时，永久停用阿维鲁单抗和阿西替尼。

三、规格性状

注射剂，200mg/10mL(20mg/mL)，透明、无色至微黄色溶液，装在单剂量小瓶中。

四、不良反应

1、转移性默克尔细胞癌

疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、输液相关反应、恶心、皮疹、食欲不振、外周水肿、咳嗽、便秘、腹痛、关节痛、体重减轻、头晕、高血压、呕吐、呼吸困难、头痛、瘙痒、淋巴细胞减少、贫血、ALT和AST浓度升高、血小板减少症、脂肪酶浓度升高。

2、局部晚期或转移性尿路上皮癌

疲劳、输液相关反应、肌肉骨骼疼痛、恶心、食欲不振、尿路感染、腹痛、体重减轻、便秘、腹泻、呼吸困难(包括劳力性呼吸困难)、外周水肿、S升高铬浓度/肾功能衰竭、发热、皮疹、咳嗽、呕吐/干呕、高血压(包括高血压危象)、瘙痒、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶(γ-谷氨酰转肽酶、GGT、GGTP)浓度升高、淋巴细胞减少、高血糖、碱性磷酸酶浓度升高、贫血、脂肪酶浓度升高。

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五、注意事项

1、严重和致命的免疫介导不良反应

(1)免疫介导的肺炎

阿维鲁单抗可引起免疫介导的肺炎。使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体时，既往接受过胸部放疗的患者肺炎的发病率更高。

(2)免疫介导的结肠炎

阿维鲁单抗可引起免疫介导的结肠炎。免疫介导的结肠炎的主要成分包括腹泻。据报道，皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者感染/再激活巨细胞病毒(CMV)。在皮质类固醇难治性结肠炎的情况下，考虑重复进行感染性检查以排除其他病因。

(3)肝毒性和免疫介导的肝炎

阿维鲁单抗可引起免疫介导的肝炎。包括致命性、3级和2级不良反应。肝炎导致0.6%的患者永久停用阿维鲁单抗，0.2%的患者停用阿维鲁单抗。与单独使用阿维鲁单抗相比，阿维鲁单抗与阿西替尼联合使用可引起肝毒性，3级和4级ALT和AST升高频率高于预期。与单药治疗相比，考虑更频繁地监测肝酶。对于肝酶升高，中断阿维鲁单抗和阿西替尼，并考虑根据需要给予皮质类固醇。

(4)免疫介导的内分泌病

阿维鲁单抗可引起原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症。对于2级或更高级别的肾上腺皮质功能减退症，根据临床指征开始对症治疗，包括激素替代治疗。根据严重程度停用阿维鲁单抗。阿维鲁单抗可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可出现与占位效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可引起垂体功能减退症。根据临床指征，开始激素替代治疗。根据严重程度停止或永久停用阿维鲁单抗。

(5)甲状腺疾病

阿维鲁单抗可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴或不伴内分泌病变。甲状腺功能减退症可继甲状腺功能亢进症之后。根据临床指征，开始甲状腺功能减退症的激素替代治疗或对甲状腺功能亢进症进行医疗管理。根据严重程度停止或永久停用阿维鲁单抗。

(6)免疫介导的I型糖尿病

监测患者是否有高血糖或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度停用阿维鲁单抗。

(7)免疫介导的肾炎伴肾功能不全

阿维鲁单抗可引起免疫介导的肾炎。接受阿维鲁单抗治疗的患者中有0.1%发生免疫介导的肾炎伴肾功能不全，包括3级和2级不良反应。肾功能不全的肾炎导致0.1%的患者永久停用阿维鲁单抗。肾炎不会导致任何患者停用阿维鲁单抗。

(8)免疫介导的皮肤病学不良反应

阿维鲁单抗可引起免疫介导的皮疹或皮炎。剥脱性皮炎，包括史蒂文斯·约翰逊综合征、DRESS和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，已发生在PD-1/PD-L1阻断抗体下。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度停止或永久停用阿维鲁单抗。

(9)其他免疫介导的不良反应

在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，发生率<1%但可能致命的免疫介导不良反应包括心血管、胃肠、神经系统、眼部毒性、肌肉骨骼、内分泌、血液/免疫系统。需全身性免疫抑制治疗，眼科急症可能需紧急干预以防永久性视力损伤。

2、输液相关反应

阿维鲁单抗可引起严重或危及生命的输液相关反应。在前4次输注前使用抗组胺药和对乙酰氨基酚进行预用药。监测患者输液相关反应的体征和症状，包括发热、寒战、潮红、低血压、呼吸困难、喘息、背痛、腹痛和荨麻疹。对于轻度或中度输液相关反应，中断或减慢输注速度。对于严重(3级)或危及生命(4级)的输液相关反应，停止输注并永久停用阿维鲁单抗。

3、同种异体造血干细胞移植的并发症

在接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗之前或之后接受同种异体造血干细胞移植(HSCT) 的患者可能会发生致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度调节后的肝静脉闭塞性疾病(VOD) 和需要类固醇的发热综合征(没有确定的感染原因)。尽管在PD-1/PD-L1阻断剂和同种异体HSCT之间进行了干预治疗，但这些并发症仍可能发生。密切跟踪患者是否有移植相关并发症的证据并及时干预。考虑在同种异体造血干细胞移植之前或之后使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的获益与风险。

4、主要不良心血管事件

阿维鲁单抗与阿西替尼联合使用可引起严重和致命的心血管事件。考虑左心室射血分数的基线和定期评估。监测心血管事件的体征和症状。优化心血管危险因素的管理，例如高血压、糖尿病或血脂异常。停用阿维鲁单抗和阿西替尼治疗3-4级心血管事件。

5、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，阿维鲁单抗在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可导致免疫介导的发育中胎儿排斥的风险增加，从而导致胎儿死亡。如果在怀孕期间使用这种药物，或者如果患者在服用阿维鲁单抗期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在接受阿维鲁单抗治疗期间和最后一次阿维鲁单抗给药后至少一个月内使用有效的避孕措施。

六、特殊人群用药

1、怀孕

根据其作用机制，阿维鲁单抗在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用阿维鲁单抗的可用数据。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路会导致免疫介导的发育中胎儿排斥的风险增加，从而导致胎儿死亡。已知人IgG1免疫球蛋白(IgG1) 会穿过胎盘。阿维鲁单抗有可能从母亲传播给发育中的胎儿。如果在怀孕期间使用这种药物，或者如果患者在服用这种药物期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

没有关于母乳中阿维鲁单抗的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。由于包括抗体在内的许多药物会从母乳中排出，因此建议哺乳期妇女在治疗期间和最后一剂阿维鲁单抗后至少一个月内不要母乳喂养，因为母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应。

3、具有生育潜力的人群

根据其作用机制，阿维鲁单抗在给孕妇服用时可对胎儿造成伤害。建议有生育潜力的女性在阿维鲁单抗治疗期间和最后一剂阿维鲁单抗后至少1个月内使用有效的避孕措施。

4、儿童患者

阿维鲁单抗在12岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年患者

65岁或以上老年患者和年轻患者在安全性或有效性方面没有总体差异。

七、禁忌症

说明书中目前尚未明确。

八、药物相互作用作用

说明书中表示没有正式的药物相互作用研究。

九、有效期

24个月

十、储存条件

阿维鲁单抗在原包装中冷藏在36°F至46°F(2°C至8°C)中，以避光。请勿冷冻或摇晃小瓶。

十一、药代动力学

分配

患者接受10mg/kg剂量后稳态下的平均分布容积为4.7L(变异系数(%CV) 为44%)。

消除

阿维鲁单抗的主要消除机制是蛋白水解降解。每2周接受10mg/kg剂量的患者，总全身清除率(%CV) 为0.59L/天(25%)，终末半衰期(%CV) 为6.1天(92%)。