尼拉帕利适应症,作用效果,用法用量,副作用及价格说明

尼拉帕利(ZEJULA,Niraparib)最初由美国默克公司研制，2016年9月12日，美国食品药品管理局(FDA)授予尼拉帕尼治疗复发性铂敏感型卵巢、输卵管或腹膜癌突破性治疗的地位,并快速通道审评。2017年3月27日获得美国FDA批准上市，商品名为Zejula，以下对尼拉帕利适应症,作用效果,用法用量,副作用,不良反应及价格进行综述。

尼拉帕利适应症

1、晚期卵巢癌的一线维持治疗：ZEJULA适用于对一线铂类化疗有完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。

2、复发性卵巢癌的维持治疗：ZEJULA适用于对铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。

3、3次或3次以上化疗后晚期卵巢癌的治疗：ZEJULA适用于治疗患有晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者之前已接受过3种或更多种化疗方案的治疗，并且其癌症与同源重组缺陷(HRD)阳性状态相关，该状态由以下任一项定义：

（1）有害或疑似有害的BRCA突变，或基因组不稳定性和对最后一次以铂类为基础的化疗反应后进展超过6个月的患者。

（2）根据FDA批准的ZEJULA伴随诊断选择患者进行治疗。

尼拉帕利剂型及成分

1、剂型

100毫克胶囊，白色胶囊体上用黑色墨水印有“100毫克”，紫色胶囊盖用白色墨水印有“Niraparib”。

2、成分

（1）活性成分：尼拉帕利。

（2）非活性成分:

①胶囊填充剂:硬脂酸镁和乳糖一水合物。

②胶囊壳:白色胶囊体中的二氧化钛和明胶以及FD&C蓝1号、FD&C红3号、FD&C黄5号(柠檬黄)，紫色胶囊帽中的明胶。

③黑色油墨:虫胶、无水乙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、纯净水、浓氨水、氢氧化钾、氧化铁黑。

④白色印刷油墨:虫胶、无水乙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、氢氧化钠、聚维酮和二氧化钛。

尼拉帕利用法用量

1、3次或更多次化疗后治疗晚期卵巢癌的患者选择

根据有害或疑似有害的BRCA突变和/或基因组不稳定性评分(GIS)，选择接受3种或更多与HRD阳性状态相关的化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者。

2、建议用量

继续使用ZEJULA进行治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。指导患者在每天大约相同的时间服用ZEJULA。建议患者整粒吞下每粒胶囊，不要咀嚼、压碎或分开ZEJULA吞咽。

ZEJULA可以与食物一起服用，也可以不服用。睡前给药可能是一种控制恶心的潜在方法。

如果错过了一剂ZEJULA，请指导患者在规定的时间服用下一剂。如果患者呕吐或漏服一剂ZEJULA，则不应再服用额外剂量。

（1）晚期卵巢癌的一线维持治疗

①对于体重< 77 kg (<170 lbs)或血小板计数< 150，000/mcL的患者，建议剂量为200 mg(两粒100mg胶囊)，每日口服一次。

②对于体重为77公斤(170磅)且血小板计数为150,000/mcL的患者，建议剂量为300毫克(三粒100毫克胶囊)，每日口服一次。

对于晚期卵巢癌的维持治疗，患者应在最近一次含铂方案后不迟于12周开始使用ZEJULA进行治疗。

（2）复发性卵巢癌的维持治疗

ZEJULA的推荐剂量为300 mg(三粒100mg胶囊)，每日口服一次。对于复发性卵巢癌的维持治疗，患者应在最近一次含铂方案后不迟于8周开始使用ZEJULA进行治疗。

（3）3次或3次以上化疗后晚期卵巢癌的治疗

ZEJULA的推荐剂量为300 mg(三粒100mg胶囊)，每日口服一次。

尼拉帕利副作用

1、在使用ZEJULA治疗期间很常见，但可能是严重骨髓问题的迹象，包括MDS或AML。症状可能包括:发烧虚弱、感到疲倦或呼吸急促、尿液或粪便中血液的重量减少、经常感染或更容易擦伤或出血

2、高血压。高血压在ZEJULA治疗期间很常见，并可能变得严重。您的医务人员将在前2个月内至少每周检查一次您的血压和心率，然后在第一年每月检查一次，之后在您接受ZEJULA治疗期间根据需要进行检查。

3、后部可逆性脑病综合征(PRES)。PRES是一种影响大脑的疾病，可能在ZEJULA治疗期间发生。如果您出现头痛、视力变化、意识模糊或癫痫发作，伴有或不伴有高血压，请联系您的医务人员。

尼拉帕利不良反应

因为临床试验是在变化很大的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中的不良反应率直接比较，并且可能不能反映实际观察到的不良反应率。

在PRIMA、NOVA和QUADRA联合试验中，接受ZEJULA治疗的1314名患者中有10%以上出现了各种级别的最常见不良反应，包括

1、恶心(65%)、血小板减少症(60%)、贫血(56%)、疲劳(55%)、便秘(39%)；

2、肌肉骨骼疼痛(36%)、腹痛(35%)、呕吐(33%)、中性粒细胞减少症(31%)；

3、食欲下降(24%)、白细胞减少症(24%)、失眠(23%)、头痛(23%)、呼吸困难(22%)；

4、皮疹(21%)、腹泻(18%)、高血压(17%)、咳嗽(16%)、头晕(14%)；

5、急性肾损伤(13%)、尿路感染(12%)和低镁血症(11%)。

尼拉帕利作用机制

Niraparib是PARP酶(包括PARP-1和PARP-2)的抑制剂，在DNA修复中发挥作用。体外研究表明，niraparib诱导的细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制和PARP-DNA复合物形成的增加，导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。在存在或不存在BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞系中观察到niraparib诱导的细胞毒性增加。Niraparib降低了BRCA1/2缺陷的人癌细胞系小鼠异种移植模型和HRD突变或野生型BRCA1/2的人患者来源异种移植肿瘤模型的肿瘤生长。

尼拉帕利治疗晚期卵巢癌的一线维持治疗效果

PRIMA (NCT02655016)是一项双盲、安慰剂对照试验，其中对一线铂类化疗完全或部分缓解的患者(N = 733)为与ZEJULA或匹配的安慰剂以2:1的比例随机分组。

最初，无论体重或血小板计数如何，患者每天接受一次300 mg的起始剂量。该研究被修改为包括体重< 77 kg (<170 lbs)或血小板计数< 150，000/mcL的患者的起始剂量为200 mg，或体重为77 kg (170 lbs)且血小板计数为150,000/mcL.的患者的起始剂量为300 mg,患者在完成一线铂类化疗加手术后被随机分组。

随机化根据一线铂方案(完全缓解对部分缓解)、新辅助化疗(NACT)(是对否)和HRD状态(阳性对阴性或未确定)期间的最佳缓解进行分层。使用FDA批准的Myriad myChoice CDx试验确定HRD状态。HRD阳性状态包括肿瘤BRCA突变体(tBRCAm)或基因组不稳定性评分(GIS) ≥42。

主要疗效结果指标，即无进展生存期(PFS ),根据实体瘤缓解评估标准(RECIST)1.1版通过盲法独立中心综述(BICR)确定。在某些情况下，还应用了RECIST以外的标准，如临床体征和症状以及CA-125升高。总生存率是额外的疗效结果指标。PFS测试分等级进行:首先在同源重组(HR)缺陷(HRD阳性)人群中进行，然后在整个人群中进行。

接受ZEJULA随机分组的患者中位年龄为62岁，范围为32至85岁，接受安慰剂随机分组的患者中位年龄为33至88岁。89%的病人是白人。在研究基线时，69%随机接受ZEJULA治疗的患者和71%随机接受安慰剂治疗的患者的东部肿瘤协作组绩效状态(ECOG PS)为0。大约45%的患者在美国或加拿大登记。在总人口中，65%的患者患有III期疾病，35%患有IV期疾病。

67%的患者接受了NACT。69%的患者对一线铂类化疗有完全反应。根据基线体重和血小板计数，大约35% (n = 258)的患者接受了200或300 mg的起始剂量。在这些患者中，186名患者接受了200 mg的起始剂量。

PRIMA证明，与安慰剂组相比，随机分配到ZEJULA组的患者在心率不足和总体人群中的PFS有统计学显著改善(表1、图1和图2)。

表1：功效结果–PRIMA(由BICRa确定)

在根据基线体重或血小板计数对服用起始剂量ZEJULA或匹配安慰剂的患者进行的探索性亚组分析中，HR缺乏亚组(n = 130)的PFS风险比为0.39 (95% CI [0.22，0.72])，总体人群(n = 258)的PFS风险比为0.68 (95% CI [0.48，0.97])。

图一：HR缺乏肿瘤患者的无进展生存期(意向性治疗人群，n = 373)

图二：总体人群中的无进展生存率(意向性治疗人群，n = 733)

尼拉帕利注意事项

1、骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病：在临床试验中，曾有报告称，接受单用ZEJULA治疗的患者出现骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML ),包括致死性病例。在1，785名接受ZEJULA临床试验治疗的患者中，有15名患者(0.8%)出现MDS/AML。

出现继发性MDS/癌症治疗相关AML的患者接受ZEJULA治疗的持续时间从0.5个月到4.9年不等。所有这些患者之前都接受过铂类药物和/或其他DNA损伤药物的化疗，包括放疗。如果MDS/AML得到确认，停止使用ZEJULA。

2、骨髓抑制：据报道，接受ZEJULA治疗的患者出现了血液学不良反应，包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症和/或全血细胞减少症。

在患者从之前化疗引起的血液学毒性(≤1级)中恢复之前，不要开始使用ZEJULA。第一个月每周监测全血细胞计数，接下来的11个月每月监测一次，之后定期监测。如果血液学毒性在中断后28天内没有消除，则停止使用ZEJULA，并将患者转介给血液学家进行进一步调查，包括骨髓分析和细胞遗传学血样。

3、高血压和心血管影响：据报道，接受本品治疗的患者出现高血压和高血压危象。前2个月至少每周监测一次血压和心率，第一年每月监测一次，之后在ZEJULA治疗期间定期监测。密切监测心血管疾病患者，尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压。使用抗高血压药物治疗高血压，必要时调整ZEJULA的剂量。

4、后部可逆性脑病综合征：在临床试验中，2165名接受ZEJULA治疗的患者中有0.1%出现后部可逆性脑病综合征(PRES)，上市后报告中也有描述。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍或皮质盲，伴或不伴有高血压。PRES的诊断需要通过脑成像，优选磁共振成像来确认。

监测所有接受ZEJULA治疗的患者的PRES症状和体征。如果怀疑有PRES，立即停用ZEJULA并给予适当的治疗。先前患有PRES的患者重新使用ZEJULA的安全性未知。

5、胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制，孕妇服用ZEJULA可能会对胎儿造成伤害。ZEJULA有可能导致致畸和/或胚胎-胎儿死亡，因为niraparib具有基因毒性，并针对动物和患者体内活跃分裂的细胞(如骨髓)。由于其作用机制对胎儿具有潜在风险，因此未使用尼拉帕利进行动物发育和生殖毒理学研究。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂ZEJULA后的6个月内使用有效的避孕方法。

6、对FD&C黄5号(柠檬黄)的过敏反应：ZEJULA胶囊含有FD&C黄5号(柠檬黄)，它可能会在某些易感人群中引起过敏反应(包括支气管哮喘)。虽然FD&C黄5号(柠檬黄)过敏在普通人群中的总体发生率较低，但它也经常出现在阿司匹林过敏的患者中。

尼拉帕利供应/储存和搬运

1、尼拉帕利供应

ZEJULA可作为胶囊使用，其白色胶囊体用黑色墨水印有“100 mg ”,紫色胶囊盖用白色墨水印有“Niraparib”。每粒胶囊含有100毫克的niraparib游离碱。

ZEJULA胶囊包装为

（1）90计数瓶NDC 69656-103-90

（2）30计数瓶NDC 69656-103-30

2、尼拉帕利储存

储存在20°C至25°C(68°F至77°F)下；允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间偏移[见USP控制室温]。

尼拉帕利价格

1、尼拉帕利在2019年已经在中国上市，并且现在已经进入了医保，尼拉帕利医保乙类，一盒4584元左右。

2、更多人选择使用其他版本的尼拉帕利，据了解，再鼎医药国内版（尼拉帕尼 则乐）规格为100mg*30粒，价格为1200元一盒。

尼拉帕利购买渠道

1、选择国内购药，患者可凭借药房前往国内各大药店以及医院来购买。

2、选择国内海外医疗服务机构，价格实惠，无需患者操心，不仅在购药渠道上公开透明，还签订三方合约保证药品质量，而且购药方式为海外直邮，患者仅需坐在家中就可以等待药品上门，十分方便快捷。

热文推荐：吡仑帕奈片效果好吗？