在一项国际性、开放标签、随机、活性对照、III期HERIZON-GEA-01研究中，对于转移性或局部晚期HER2阳性胃食管腺癌患者，与曲妥珠单抗联合化疗相比，一线zanidatamab联合化疗（无论是否联合替雷利珠单抗）的无进展生存期（PFS）更长。zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组与曲妥珠单抗-化疗组相比，在总生存期（OS）方面观察到显著获益。在此次中期分析中，zanidatamab-化疗组与曲妥珠单抗-化疗组的OS无显著差异；计划进行额外的预设OS分析。
接受zanidatamab治疗组的胃肠道不良事件和严重不良事件发生率高于曲妥珠单抗-化疗组。Zanidatamab是该领域一种有前景的新型靶向治疗选择。
疾病背景与现有治疗
作者在背景中写道，约20%的晚期胃食管腺癌患者存在HER2阳性肿瘤。十多年来，这些患者的标准一线治疗是铂类化疗联合HER2靶向单克隆抗体曲妥珠单抗。近年来，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用PD1抑制剂帕博利珠单抗，延长了PD-L1联合阳性评分≥1患者的生存期。然而，该患者人群的结局仍不理想，中位PFS约10个月，中位OS约20个月。
Zanidatamab的作用机制
Zanidatamab是一种双特异性IgG1样抗体，以反式构型结合HER2上的胞外结构域2和4。这种双互补位结合使zanidatamab能够交联邻近的HER2蛋白，导致受体聚集。Zanidatamab在HER2高表达和低表达细胞系中均显示出抗肿瘤活性。假设zanidatamab的免疫介导效应（包括补体依赖性细胞毒性）与替雷利珠单抗的PD1抑制相结合，可进一步增强HER2阳性胃食管腺癌的抗肿瘤免疫。
在独立的II期研究中，一线zanidatamab联合化疗（无论是否联合替雷利珠单抗）在HER2阳性晚期胃食管腺癌患者中显示出抗肿瘤活性和生存结局，与历史治疗相比具有优势；联合替雷利珠单抗组和未联合替雷利珠单抗组的≥3级不良事件发生率分别为79%和83%。
研究设计与方法
在这项开放标签、III期HERIZON-GEA-01研究中，研究者将既往未经治疗、中心确认HER2阳性的晚期胃食管腺癌患者按1:1:1随机分配，接受zanidatamab联合替雷利珠单抗联合化疗、zanidatamab联合化疗，或曲妥珠单抗联合化疗。两个主要终点是PFS和OS。
疗效结果：PFS显著延长
中位随访25.9个月时，zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组（302例）的中位PFS为12.4个月，zanidatamab-化疗组（304例）的中位PFS也为12.4个月，而曲妥珠单抗-化疗组（308例）的中位PFS为8.1个月（zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组与曲妥珠单抗-化疗组的进展或死亡风险比为0.63，95%置信区间0.51-0.78；zanidatamab-化疗组与曲妥珠单抗-化疗组的风险比为0.65，95%CI0.52-0.81；两项比较的p值均<0.001）。
疗效结果：OS获益
zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组的中位OS为26.4个月，长于曲妥珠单抗-化疗组的19.2个月（死亡风险比0.72；95%CI0.57-0.90；p=0.004）。在此次中期分析中，zanidatamab-化疗组的中位OS为24.4个月，与曲妥珠单抗-化疗组相比无显著差异（HR0.80，95%CI0.64-1.01；p=0.06）。
安全性结果
≥3级不良事件发生率：zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组为83.3%，zanidatamab-化疗组为73.8%，曲妥珠单抗-化疗组为74.5%；腹泻是最常见的事件，三组发生率分别为24.8%、20.0%和12.9%。
预防性措施降低了输注相关反应和高等级腹泻的发生率。接受zanidatamab治疗组的胃肠道不良事件和严重不良事件发生率高于曲妥珠单抗-化疗组。zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组报告的免疫介导不良事件与替雷利珠单抗已知安全性特征一致，且多为1级或2级。
结论与意义
作者指出，zanidatamab独特的双HER2靶向机制比仅结合单一HER2结构域的曲妥珠单抗具有更大的临床获益。这些发现支持zanidatamab作为一种有前景的新型活性HER2靶向药物，有潜力在HER2阳性胃食管腺癌的一线治疗方案中取代曲妥珠单抗。生存获益进一步支持zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗作为该患者人群的新治疗选择。
作者评论说，由于曲妥珠单抗联合化疗反映了研究设计时的标准治疗，而非包括帕博利珠单抗用于PD-L1阳性疾病的当代方案，本试验旨在直接比较含zanidatamab的方案与曲妥珠单抗联合化疗。虽然未与含帕博利珠单抗的方案进行直接比较，但值得注意的是，无论PD-L1状态如何，zanidatamab-替雷利珠单抗-化疗组观察到的OS显著长于曲妥珠单抗联合化疗组。
