在一项多中心II期研究中，泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂rogaratinib在晚期琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤患者队列中显示出令人鼓舞的临床疗效，为该患者群体提供了一种潜在的新治疗选择。研究结果表明，通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以成功靶向致癌基因激活的表观遗传机制。
SDH缺陷型GIST的分子特征
作者在背景中写道，虽然大多数GIST由KIT或PDGFRA的功能获得性突变驱动，但约10-15%的成人GIST和大多数儿童GIST缺乏这些或其他经典致癌基因的遗传改变。相反，这些肿瘤的特征是由于SDH亚基基因突变或SDHC启动子超甲基化（无潜在亚基突变）导致线粒体SDH复合物功能丧失。
SDH缺陷型GIST通常基于免疫组化缺乏SDHB蛋白表达以及缺乏经典致癌基因突变而诊断。与其他GIST亚型相比，晚期和转移性肿瘤的传统治疗方法导致的客观影像学缓解有限。
SDH缺陷型肿瘤表现出显著的DNA超甲基化，因为与SDH缺失相关的过量琥珀酸抑制了DNA去甲基化酶。DNA超甲基化已在多种肿瘤类型中被描述，与肿瘤抑制基因沉默、干扰素信号抑制和原癌基因失调相关。
在SDH缺陷型GIST中，异常甲基化破坏了绝缘FGF3和FGF4基因的“边界元件”。这种异常甲基化事件重新组织基因座，并使附近的增强子驱动这些致癌配体的表达，从而在已经表达多种FGFR（包括FGFR1）的GIST细胞中驱动自分泌信号。FGFR抑制剂已在其他携带FGFR融合或遗传改变（驱动异常信号传导）的肿瘤中显示出临床疗效，包括胆管癌和尿路上皮癌。
研究设计与目的
鉴于临床前证据表明FGFR信号是SDH缺陷型GIST中一个定义性的表观遗传驱动的致癌程序，研究团队评估了FGFR1-4抑制剂rogaratinib在晚期SDH缺陷型GIST患者中的疗效。此外，他们还展示了多种FGFR抑制剂的体内评估结果，支持这种方法的潜在类别效应。
这项II期研究在肉瘤患者中进行；作者在文章中报告了晚期SDH缺陷型GIST患者队列的结果。主要目标是评估客观缓解率（ORR）。次要目标是评估无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。探索性目标是评估连续活检中FGF3、FGF4和FGFR的系列测量，对连续活检进行全外显子测序，并探索rogaratinib暴露与药效学效应的关系。
疗效结果
共有24名患者接受了rogaratinib治疗，10名患者达到部分缓解，ORR为41.7%。中位PFS为31.0个月（95%置信区间20.2-未达到），1年PFS为77.4%（95%CI61.7-97.1）。疾病控制显著延长，9名患者仍在治疗中，其中7名持续保持PR。虽然PFS基于少量事件，但12名患者（50%）仍在研究中至少1年，4名患者仍在研究中超过2年。本研究的ORR和缓解持久性超过了先前在SDH缺陷型GIST中报告的结果。
安全性特征
毒性可控，包括高磷血症、疲劳和腹泻。整个队列中观察到磷水平升高，与FGFR1的靶点结合一致。全外显子组和下一代测序显示SDH亚基编码基因（SDHx）的改变，与预期一致。
结论与意义
作者评论说，虽然跨临床试验的直接比较并不完美，但与先前发表的SDH缺陷型GIST替代治疗策略的试验相比，本研究中的活性信号是有利的。除了支持FGFR抑制作为治疗SDH缺陷型GIST的有前景的方法外，该研究还表明，通过受体TKI方法靶向致癌基因激活的表观遗传机制，与直接靶向血液系统恶性肿瘤中DNA甲基转移酶或染色质修饰酶的表观遗传疗法是不同的。
