英菲格拉替尼(Infigratinib)的适应症,用药指南

英菲格拉替尼(Infigratinib)由瑞士HELSINNHLTHCARE生产，是一种口服选择性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，需经美国FDA批准的检测方法证实肿瘤存在FGFR2融合或其他基因重排。该药通过抑制FGFR信号通路，阻断肿瘤细胞生长和扩散，为FGFR2基因异常胆管癌患者提供了新的治疗选择。

英菲格拉替尼适应症

英菲格拉替尼适用于治疗既往接受过治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，需经美国FDA批准的检测方法证实，肿瘤存在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或其他基因重排。

本适应症基于客观缓解率与缓解持续时间，通过加速审批途径获批。该适应症的后续完全批准，取决于确证性临床试验对临床获益的验证与确认。

英菲格拉替尼用法用量

1、推荐剂量

英菲格拉替尼推荐剂量：每日口服125mg（1粒100mg胶囊+1粒25mg胶囊），连续服药21天，随后停药7天，以28天为一个治疗周期。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

指导患者空腹服用：餐前至少1小时或餐后至少2小时服药，每日尽量固定时间用药。整粒温水送服，禁止压碎、咀嚼或溶解胶囊。

若漏服时长≥4小时，或服药后发生呕吐，无需补服，次日恢复常规给药剂量即可。

2、中度肝功能损伤的剂量调整

避免本品与质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂、局部抗酸药联用。

若无法避免联用：

H2受体拮抗剂：与本品给药间隔至少提前2小时或延后10小时。

局部抗酸药：与本品给药间隔至少前后各2小时。

3、轻、中度肾功能损伤推荐剂量

采用Cockcroft-Gault公式估算，肌酐清除率30～89mL/min的轻至中度肾功能损伤患者：

推荐剂量：每日100mg，连续服药21天、停药7天，28天为一个治疗周期。

4、轻、中度肝功能损伤推荐剂量

轻度肝功能损伤（总胆红素＞正常上限～1.5倍正常上限，或谷草转氨酶升高）、中度肝功能损伤（总胆红素＞1.5～3倍正常上限，伴任意谷草转氨酶水平）患者给药方案如下：

轻度肝损伤：每日100mg，连续21天，停药7天，28天为一周期。

中度肝损伤：每日75mg，连续21天，停药7天，28天为一周期。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

英菲格拉替尼不良反应

发生率最高（≥20%）的常见不良反应包括：指甲毒性、口腔炎、干眼症、乏力、脱发、手足皮肤反应综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛异常、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、视物模糊、呕吐。

发生率最高（≥20%）的常见实验室检查异常：肌酐升高、血磷升高、血磷降低、碱性磷酸酶升高、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、脂肪酶升高、血钙升高、淋巴细胞减少、血钠降低、甘油三酯升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、尿酸升高、血小板减少、白细胞减少、白蛋白降低、胆红素升高、血钾降低。

英菲格拉替尼禁忌症

尚不明确。

英菲格拉替尼注意事项

1、眼部毒性

视网膜色素上皮脱离（RPED）

英菲格拉替尼可引发视网膜色素上皮脱离，进而出现视物模糊等相关症状。

用药检查要求：

开始服用英菲格拉替尼前，需完成包含光学相干断层扫描（OCT）在内的全面眼科检查。用药第1个月、第3个月各复查一次，后续治疗期间每3个月定期复查。

患者一旦出现视力相关症状，需立即安排眼科专科评估，并每3周随访复查，直至症状缓解或永久停用本品。

出现视网膜色素上皮脱离时，须按照规范要求暂停给药。

干眼症

临床试验351例用药患者中，干眼症发生率为29%。可根据患者需求，酌情使用眼部润眼制剂对症处理。

2、高磷血症与软组织钙化

英菲格拉替尼可诱发高磷血症，进一步导致软组织矿化、皮肤钙质沉着症、非尿毒症性钙性小血管病、血管钙化及心肌钙化。血磷升高为本品明确的药效学作用。

全程治疗期间需持续监测血磷水平。

当血磷＞5.5mg/dL时，启动降磷治疗。

血磷＞7.5mg/dL时，暂停本品给药并加强降磷干预。

根据高磷血症的持续时长与严重程度，采取暂停用药、剂量下调或永久停药等处置措施。

3、胚胎-胎儿毒性

基于动物试验结果及药物作用机制，妊娠期女性服用英菲格拉替尼可造成胎儿损伤。

动物器官形成期经口给予英菲格拉替尼（infigratinib），在母体药物暴露量低于人体临床125mg剂量曲线下面积（AUC）的条件下，即可观察到胎儿畸形、胎儿生长迟缓及胚胎胎儿死亡。

需告知妊娠女性本品存在胎儿潜在风险。

育龄期女性：治疗期间及末次给药后1个月内，必须采取有效避孕措施。

配偶具备生育能力的男性患者：治疗期间及末次给药后1个月内，同样需规范避孕。

英菲格拉替尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于动物实验结果与药物作用机制，妊娠期女性使用英菲格拉替尼可能导致胎儿损伤或妊娠终止。目前尚无妊娠期人体用药数据。动物器官形成期给药，在母体药物暴露量低于人体临床125mg剂量暴露水平时，即可造成胎儿畸形、胎儿生长迟缓及胚胎-胎儿死亡。需告知孕妇本品对胎儿存在潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无英菲格拉替尼及其代谢产物在人乳中分泌、对哺乳婴儿影响或泌乳影响的相关数据。由于本品可能对哺乳期婴儿造成严重不良反应，女性患者治疗期间及末次给药后1个月内禁止哺乳。

3、育龄期男女

本品具有胎儿毒性。妊娠检测：育龄期女性开始用药前，必须确认妊娠状态。

避孕

女性：治疗期间及末次给药后1个月内，采取有效避孕措施。

男性：配偶为育龄期女性者，治疗期间及末次给药后1个月内，需规范避孕。

4、儿童用药

本品在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

临床试验共纳入351例本品治疗患者，其中33%年龄≥65岁，10%年龄≥75岁。老年患者与年轻成人患者在安全性、疗效方面无明显整体差异。

6、肾功能损伤患者

对于轻至中度肾功能损伤患者（采用Cockcroft‑Gault公式估算，肌酐清除率30～89mL/min），需降低英菲格拉替尼给药剂量。

重度肾功能损伤（肌酐清除率＜30mL/min）及接受间歇性血液透析的终末期肾病患者，本品推荐剂量尚未确立。

7、肝功能损伤患者

轻度肝功能损伤（总胆红素＞正常上限～1.5倍正常上限，或谷草转氨酶升高）、中度肝功能损伤（总胆红素＞1.5～3倍正常上限，伴任意谷草转氨酶水平）患者，需降低本品剂量。

重度肝功能损伤（总胆红素＞3倍正常上限，伴任意谷草转氨酶水平）患者的推荐剂量尚未建立。

英菲格拉替尼药物相互作用

其他药物对英菲格拉替尼的影响

强效及中效CYP3A抑制剂

英菲格拉替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合用，可能升高英菲格拉替尼的血药浓度，进而增加不良反应发生风险。避免本品与强效、中效CYP3A抑制剂联合使用。

强效及中效CYP3A诱导剂

英菲格拉替尼与强效或中效CYP3A诱导剂合用，会降低英菲格拉替尼血药浓度，减弱本品抗肿瘤活性。避免本品与强效、中效CYP3A诱导剂联合使用。

抑酸药物

合用抑酸类药物可降低英菲格拉替尼血药浓度，削弱抗肿瘤疗效。

禁止本品与质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂、局部抗酸药联用。若无法避免使用H2受体拮抗剂或局部抗酸药，需错峰间隔给药。

英菲格拉替尼药物过量

尚不明确。

英菲格拉替尼药代动力学

除非另有说明，以下英菲格拉替尼药代动力学参数，均基于胆管癌患者服用获批推荐剂量后的检测结果。

在5～150mg剂量范围内（为获批推荐剂量的0.04～1.2倍），英菲格拉替尼的血药峰浓度与曲线下面积呈超比例升高。

给药15天内可达血药稳态。稳态下，峰浓度平均蓄积倍数约8倍，曲线下面积平均蓄积倍数约5倍。

吸收

稳态下，英菲格拉替尼血浆达峰时间（tmax）中位值为6小时（范围：2～7小时）。

食物影响

健康受试者伴随高脂高热量膳食（总热量800～1000千卡，脂肪供能占比约50%）服用本品时：

英菲格拉替尼总曲线下面积平均升高80%～120%，血浆峰浓度升高60%～80%，达峰时间中位值由4小时延长至6小时。

伴随低脂低热量膳食（约330千卡，脂肪供能占比20%）服用本品时：

药物总曲线下面积平均升高70%，血浆峰浓度升高90%，达峰时间中位值无明显变化。

分布

稳态下，英菲格拉替尼表观分布容积几何均值为1600L（变异系数33%）。

血浆蛋白平均结合率为96.8%，主要与脂蛋白结合，且结合程度随药物浓度变化。

消除

稳态下，英菲格拉替尼总表观清除率几何均值为33.1L/h（变异系数59%）。

终末半衰期几何均值为33.5小时（变异系数39%）。

代谢

体外研究显示，英菲格拉替尼主要经CYP3A4代谢（约94%），少量经FMO3代谢（6%）。

人体¹⁴C同位素平衡研究显示，血浆中主要药物成分为原形英菲格拉替尼（占给药剂量38%），其次为两种活性代谢产物BHS697与CQM157（各自占比均＞10%）。

BHS697主要依靠CYP3A4代谢。CQM157经Ⅰ相、Ⅱ相双重生物转化途径代谢。

两种代谢产物的整体药理活性贡献占比：

BHS697：16%～33%。

CQM157：9%～12%。

排泄

健康受试者单次口服放射性标记英菲格拉替尼125mg后：

约77%药物经粪便排泄（其中原形药物占3.4%）。

约7.2%经尿液排泄（其中原形药物占1.9%）。