莫洛替尼(Momelotinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

莫洛替尼(Momelotinib)用于中危或高危骨髓纤维化(包括原发性MF及继发性MF，如真性红细胞增多症后MF或原发性血小板增多症后MF)，尤其适用于伴有贫血的成人患者。

莫洛替尼(Momelotinib)的适应症

莫洛替尼适用于治疗伴有贫血的成人中危或高危骨髓纤维化（包括原发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症后和原发性血小板增多症后的继发性骨髓纤维化）。

FDA已将该用途指定为孤儿药。

莫洛替尼(Momelotinib)的用法用量

1、治疗前筛查

获取全血细胞计数（含血小板计数和中性粒细胞计数）。

获取肝功能检查结果。对于活动性未受控制的急性或慢性肝病患者，应推迟启动治疗，直至查明明显病因并根据临床指征进行治疗。

对于乙型肝炎病毒感染者，检查乙型肝炎血清学标志物。如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）呈阳性，应考虑咨询肝病专家，以决定是监测病毒再激活还是进行预防性乙型肝炎治疗。

评估主要不良心血管事件的风险与获益，特别是对于目前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者。

2、患者监测

治疗期间并根据临床指征定期获取全血细胞计数（含血小板计数和中性粒细胞计数）。

在治疗的前6个月内每月监测肝功能（包括AST、ALT和胆红素），之后根据临床指征定期监测。

监测感染的体征和症状（包括乙型肝炎再激活），并启动适当的治疗。

在继续治疗期间评估主要不良心血管事件的风险与获益，特别是对于目前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者。

监测继发性恶性肿瘤的发生，特别是对于目前或既往吸烟者。

评估血栓形成的症状（包括深静脉血栓和肺栓塞），并进行适当治疗。

3、给药方法

整片吞服，不要切割、压碎或咀嚼。

可与食物同服或空腹服用。

4、剂量

每日一次，每次200mg，可与食物同服或空腹服用。

5、漏服处理

如果漏服一剂，应在次日服用下一次计划剂量。

6、针对毒性的剂量调整

针对血液学和非血液学不良反应，推荐进行剂量调整（见表1和表2）。对于无法耐受每日一次100mg剂量的患者，应停药。

根据临床情况，可重新启用或将剂量上调至起始剂量。

如果之前剂量为100mg，可重新以100mg剂量开始。

7、莫洛替尼相关血小板减少的剂量调整

对于基线血小板计数≥100,000个/立方毫米，当前血小板计数在20,000至<50,000个/立方毫米之间时：将每日剂量较上次给药剂量减少50mg。

对于基线血小板计数≥100,000个/立方毫米，当前血小板计数<20,000个/立方毫米时：中断治疗，直至血小板恢复至50,000个/立方毫米；然后以较上次给药剂量每日减少50mg的剂量重新开始治疗。

对于基线血小板计数在≥50,000至<100,000个/立方毫米之间，当前血小板计数<20,000个/立方毫米时：中断治疗，直至血小板恢复至50,000个/立方毫米；然后以较上次给药剂量每日减少50mg的剂量重新开始治疗。

对于基线血小板计数<50,000个/立方毫米，当前血小板计数<20,000个/立方毫米时：中断治疗，直至血小板恢复至基线水平；然后以较上次给药剂量每日减少50mg的剂量重新开始治疗。

根据临床情况，可重新启用或将剂量上调至起始剂量。如果之前剂量为100mg，可重新以100mg剂量开始。

8、莫洛替尼相关不良反应的推荐剂量调整

中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数<500个/立方毫米）

中断治疗，直至中性粒细胞绝对计数≥750个/立方毫米；然后以较上次给药剂量每日减少50mg的剂量重新开始治疗。

肝毒性（除非有其他明显病因）

ALT和/或AST>5倍正常上限（如基线异常则>5倍基线）和/或总胆红素>2倍正常上限（如基线异常则>2倍基线）时：中断治疗，直至AST和ALT降至≤2倍正常上限或基线水平，且总胆红素降至≤1.5倍正常上限或基线水平；然后以较上次给药剂量每日减少50mg的剂量重新开始治疗。如果再次发生ALT或AST升高>5倍正常上限，则永久停药。

其他非血液学毒性（3级或以上）

中断治疗，直至毒性消退至1级或以下（或基线水平）；然后以较上次给药剂量每日减少50mg的剂量重新开始治疗。

9、特殊人群

肝功能损害

对于重度肝功能损害（Child-PughC级），推荐起始剂量为每日一次，150mg。

对于轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损害，无需调整剂量。

肾功能损害

目前无具体剂量建议。

老年患者

目前无具体剂量建议。

莫洛替尼(Momelotinib)的禁忌症

尚未明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

莫洛替尼(Momelotinib)的注意事项

1、感染风险

已报告严重（包括致命）感染（例如细菌和病毒感染，包括COVID-19）。应在活动性感染得到控制后再启动莫洛替尼治疗。监测患者感染的体征和症状，并启动适当治疗。

2、血小板减少和中性粒细胞减少

莫洛替尼可引起血小板减少和中性粒细胞减少。在启动治疗前以及治疗期间根据临床指征定期评估全血细胞计数（包括血小板计数和中性粒细胞计数）。针对血小板减少或中性粒细胞减少，应中断给药或减少剂量（见表1和表2）。

3、肝毒性

已报告可逆性药物诱导的肝损伤，包括新出现或恶化的ALT、AST和总胆红素升高。

对于出现活动性未受控制的急性或慢性肝病患者，应推迟启动莫洛替尼，直至查明明显病因并根据临床指征进行治疗。

启动莫洛替尼时，请参考生产商针对肝功能损害的推荐剂量。在基线、前6个月内每月、以及此后根据临床指征定期监测肝功能检查。对于怀疑与治疗相关的ALT、AST或胆红素升高，应调整剂量。

4、严重皮肤不良反应

已报告严重皮肤不良反应，包括中毒性表皮坏死松解症。如果出现严重皮肤反应的体征或症状，应中断治疗，直至确定反应原因。考虑早期咨询皮肤科医生。如果确定反应与治疗相关，则永久停药。在治疗期间经历过严重皮肤不良反应或其他危及生命的皮肤反应的患者，不得重新使用莫洛替尼。

5、主要不良心血管事件

在类风湿关节炎（莫洛替尼未被批准的适应症）患者中，另一种JAK抑制剂相比TNF阻滞剂增加了主要不良心血管事件的风险（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中）。

在启动或继续治疗前，特别是对于目前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者，应权衡风险与获益。告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的步骤。

6、血栓形成

在类风湿关节炎（莫洛替尼未被批准的适应症）患者中，另一种JAK抑制剂相比TNF阻滞剂增加了血栓形成（包括深静脉血栓、肺栓塞和动脉血栓）的风险。评估出现血栓症状的患者并进行适当治疗。

7、恶性肿瘤

在类风湿关节炎（莫洛替尼未被批准的适应症）患者中，另一种JAK抑制剂相比TNF阻滞剂增加了淋巴瘤和其他恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的风险。

目前或既往吸烟者风险增加。在启动或继续治疗前，特别是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及目前或既往吸烟者，应权衡获益与风险。

莫洛替尼(Momelotinib)的特殊人群用药

1、妊娠期

莫洛替尼仅在预期对母亲的获益超过对胎儿的潜在风险时才可在妊娠期使用。

2、哺乳期

尚无关于莫洛替尼或其代谢产物在人乳中是否存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。尚不清楚莫洛替尼是否分布到人乳中。由于可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，治疗期间及末次给药后至少1周内不建议母乳喂养。

3、有生育能力的女性和男性

告知未妊娠的有生育能力女性，在治疗期间及末次给药后至少1周内，使用高效避孕措施。

4、儿童用药

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

在年龄≥65岁的患者与年轻成年患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

6、肝功能损害

重度肝功能损害（Child-PughC级）时暴露量增加，建议在重度肝功能损害时调整剂量。

在轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损害中未观察到具有临床意义的暴露量变化。

7、肾功能损害

在肾功能损害患者（eGFR为16.4至>120mL/min/1.73m²）中，未观察到具有临床意义的药代动力学差异。接受透析的终末期肾病的影响未知。

莫洛替尼(Momelotinib)的不良反应

最常见的不良反应（≥20%）包括：血小板减少、出血、细菌感染、疲劳、头晕、腹泻、恶心。

莫洛替尼(Momelotinib)的药物相互作用

1、影响或经肝微粒体酶代谢的药物

由多种CYP同工酶代谢，包括CYP3A4（36%）、CYP2C8（19%）、CYP2C9（17%）、CYP2C19（19%）和CYP1A2（9%）。未观察到与CYP3A4诱导剂、抑制剂和底物之间具有临床意义的药物相互作用。

2、影响或受转运系统影响的药物

莫洛替尼是OATP1B1和OATP1B3的底物。与OATP1B1或OATP1B3抑制剂合用会增加Cmax和AUC，可能增加莫洛替尼不良反应的风险。监测合用OATP1B1/1B3抑制剂的患者是否出现不良反应，并考虑调整莫洛替尼的剂量。

莫洛替尼可能增加BCRP底物的暴露量，从而增加BCRP底物不良反应的风险。可能需要调整其他BCRP底物的剂量。请遵循其他BCRP底物的批准产品信息建议。

3、特定药物

与咪达唑仑合用：未观察到咪达唑仑药代动力学具有临床意义的差异。

与奥美拉唑合用：未观察到莫洛替尼及其M21代谢产物药代动力学具有临床意义的差异。

与利福平合用：莫洛替尼的Cmax增加40%，AUC增加57%；M21代谢产物的Cmax增加6%，AUC增加12%。需监测不良反应并考虑调整莫洛替尼剂量。

与利托那韦合用：未观察到莫洛替尼及其M21代谢产物药代动力学具有临床意义的差异。

与瑞舒伐他汀合用：当单次10mg瑞舒伐他汀与多次剂量的莫洛替尼合用时，瑞舒伐他汀的Cmax和AUC分别增加220%和170%。瑞舒伐他汀应以5mg起始，且每日一次剂量不超过10mg。

莫洛替尼(Momelotinib)的作用机制

抑制野生型JAK1和JAK2以及突变型JAK2V617F，这些激酶参与对造血和免疫功能至关重要的细胞因子和生长因子的信号传导。

莫洛替尼及其主要代谢产物（M21）对JAK2的抑制活性高于对JAK3和酪氨酸激酶2的抑制活性。

莫洛替尼和M21还额外抑制激活素A受体1型（ACVR1，也称为激活素受体样激酶2），从而抑制肝脏铁调素表达，增加铁的可用性，进而促进红细胞生成。

骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，与JAK信号的组成性激活和失调有关，这会导致炎症和ACVR1的过度激活。

JAK信号传导可招募并激活信号转导及转录激活蛋白，使其定位于细胞核，从而调节基因转录。

在骨髓纤维化患者中，莫洛替尼抑制全血中的STAT3磷酸化，并与循环中铁调素的急性且持续降低相关。

莫洛替尼(Momelotinib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：在100mg至300mg（推荐剂量的0.5至1.5倍）范围内，全身暴露量（Cmax和AUC）呈比例增加，但在400mg至800mg剂量下，增加幅度低于剂量比例。无具有临床意义的蓄积。

起效时间：稳态达峰时间：给药后2小时。

食物影响：在健康受试者中，高脂餐（800千卡，50%脂肪）或低脂餐（400千卡，20%脂肪）后给药，未观察到具有临床意义的差异。

2、分布

分布范围：尚不清楚是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：约91%。

3、代谢

由多种CYP同工酶代谢，包括CYP3A4（36%）、CYP2C8（19%）、CYP2C9（17%）、CYP2C19（19%）和CYP1A2（9%）。M21是具有活性的主要人体代谢产物，其药理活性约为母体药物的40%。M21通过CYP代谢后经醛氧化酶代谢生成。M21与莫洛替尼的AUC比值平均为1.4至2.1。

4、消除

消除途径：经粪便排泄（69%，其中13%为原形）和尿液排泄（28%，其中<1%为原形）。约12%以M21代谢产物形式经尿液排泄。

半衰期：4至8小时。

莫洛替尼(Momelotinib)储存

口服薄膜衣片：储存在20°C-25°C，允许在15°C-30°C之间波动。使用原装瓶存放和分发以防潮。每次开瓶后请盖紧瓶盖。请勿丢弃干燥剂。

温馨提示

1、莫洛替尼可增加感染（包括COVID-19）的风险，告知患者，一旦出现任何感染体征或症状，应立即联系其临床医生。

2、告知患者存在肝毒性风险，建议在莫洛替尼治疗前和治疗期间监测肝功能。

3、告知患者，治疗期间可能发生严重皮肤不良反应，一旦出现这些反应的任何体征或症状，应立即向临床医生报告。