一项I期首次人体研究纳入既往经治、局部晚期不可切除或转移性、经当地或中心检测确认携带KRASp.G12D变异的实体瘤患者，评估了setidegrasib（首个选择性KRASG12D靶向蛋白降解剂）的安全性和临床活性。给药方案为600mg每周一次静脉注射。治疗相关不良事件主要为低级别、一过性的输注相关反应，很少有患者停药，且无导致死亡的治疗相关不良事件。

作者在背景中写道，KRASp.G12D变异发生在5%的NSCLC患者中，并且是PADC中最常见的替代变异，发生在大约40%的患者中。与已获批用于KRASG12C的多种疗法相比，目前尚无针对KRASG12D的靶向疗法获批用于临床。

KRASG12C具有一个反应性半胱氨酸残基，可实现共价抑制剂结合，而KRASG12D缺乏这一特征，仅有一个浅的开关II口袋，使其难以被靶向。尽管存在这些结构限制，最近的进展使得KRASG12D靶向成为可能。几种KRASG12D抑制剂正在开发中，并已在KRASp.G12D突变NSCLC或PADC患者中显示出临床活性。

靶向蛋白降解是一种不同于小分子抑制的治疗方法，能够催化消除致癌蛋白。Setidegrasib是一种首创的KRASG12D靶向蛋白降解剂，在KRASG12D、蛋白水解靶向嵌合体和vonHippel-LindauE3连接酶之间形成三元复合物，从而选择性降解KRASG12D并抑制下游信号通路。

研究设计与方法

这项I期研究旨在评估setidegrasib在既往经治的晚期KRASp.G12D变异实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。主要目标是评估安全性特征（以剂量限制性毒性效应和不良事件为指标）并确定2期推荐剂量。Setidegrasib每周一次静脉给药，剂量范围为10至800mg。

安全性结果

总共入组203名患者。在最终被选为2期剂量的600mg剂量组中，76名患者接受了setidegrasib治疗。所有患者在治疗期间均发生不良事件，其中42%发生3级或以上事件。治疗相关不良事件发生在93%的患者中；最常见的是短暂性输注相关反应（80%）和恶心（30%）。不良事件导致2名患者停药。

所有短暂性输注相关反应均为1级或2级事件，主要发生在首次输注期间，并在后续输注中通过方案规定的措施（包括调整输注速率、暂时中断和给予抗组胺药）得到管理。无患者因输注相关反应而停止治疗。大多数其他TRAE也为1级或2级。总体而言，在600mg剂量组中，9%的患者发生3级或以上TRAE；未观察到3级或以上治疗相关胃肠道或皮肤不良事件。

抗肿瘤活性结果

非小细胞肺癌：

在45名接受600mg剂量的NSCLC患者中，36%（95%置信区间22-51）达到部分缓解，中位无进展生存期为8.3个月（95%CI4.1至不可估计），估计的12个月总生存率为59%（95%CI40-74）。

胰腺导管腺癌：

在21名接受600mg剂量作为二线或三线治疗的转移性PADC患者中（其中67%接受setidegrasib作为三线治疗），24%（95%CI8-47）达到缓解，中位PFS为3.0个月（95%CI1.4-6.9），中位OS为10.3个月（95%CI4.2-13.0）。

生物标志物与药效学分析

在NSCLC和PADC患者中，KRASG12D降解的中位水平分别为70.6%和95.5%。在疾病稳定或部分缓解的患者中，两组循环肿瘤DNA中KRASp.G12D变异等位基因频率较基线变化的中位最大百分比均达到90%或更高。尽管肿瘤KRASG12D的降解证实了靶点结合，但ctDNA的降低提供了治疗效果的动态测量，并与临床结局表现出更好的一致性。此外，肿瘤特异性信号依赖性和肿瘤微环境的异质性可能导致不同肿瘤类型间的疗效差异。需要进一步研究以确定反应的生物学决定因素。

结论与未来方向

作者指出，setidegrasib的安全性特征支持其在联合治疗中的研究；这种方法正在本研究的其他患者队列中进行评估。生物标志物分析是探索性的，对KRASG12D降解反应的预测因素仍有待确定。这些局限性凸显了在更大规模、疾病特异性的研究中进一步调查的必要性。