瑞格非尼 vs Lonsurf 在化疗难治性转移性结直肠癌患者中的倾向评分分析：日本多中心观察研究

本研究的目的是比较瑞格非尼和Lonsurf这两种药物在标准化疗难以治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效，以确定是否应进行进一步的前瞻性对比试验。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂。Lonsurf（trifluridine/tipiracil、TAS-102）是由核苷代谢抑制剂trifluridine和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成的复方片剂。

患者特征

排除存在以下合并症或病史的34名患者：血栓形成、出血和心脏事件等。符合分析标准的患者有550名，其中瑞格非尼组有223名患者，Lonsurf组有327名患者。

两组之间原发肿瘤部位、骨转移、转移部位数量和初始剂量减少等特征有差异。关于治疗药物的选择，在瑞格非尼组中医生决定的比例更高，而在Lonsurf组中患者要求的比例更高（p<.001）。瑞格非尼组的初始剂量减少发生率高于Lonsurf组（20％vs 5％;p<.001）。瑞格非尼组的中位随访时间为17.6个月，Lonsurf组为17.3个月。

疗效

在瑞格非尼组中，观察到171例（77％）死亡事件；Lonsurf组中观察到247例（76％）死亡事件。瑞格非尼组的中位总生存期（OS）为7.9个月（95％CI，6.8-9.2），Lonsurf组为7.4个月（95％CI，6.6-8.3）。两组之间无显著差异（未调整Lonsurf vs瑞格非尼的HR，1.03;95％CI，0.85-1.26;p=.75）。

在OS的倾向评分调整分析中，两组之间观察到的结果类似（调整后的HR，0.96;95％CI，0.78-1.18;p=.69）。

两组之间无进展生存期、至ECOG 体力状态（PS）评分≥2的时限相似（调整后的HR分别为0.94和1.00），Lonsurf组的至治疗失败时限（TTF）长于瑞格非尼组（调整后的HR，0.81;95％CI，0.68-0.97;p=.025）。

在有靶病灶的患者（瑞格非尼组中212名患者，Lonsurf组中307名患者）中，均未观察到完全反应；接受Lonsurf治疗的3名患者（1％）部分反应。两组的疾病控制率相似（瑞格非尼组为32.1％，而Lonsurf组为29.6％，p=.56）。

亚组分析

在观察性数据集中，仅在治疗相互作用与患者年龄之间观察到统计学意义（相互作用的p值=.012）。

具体而言，在年龄<65岁的患者中瑞格非尼表现出良好的生存期（HR，1.29;95％CI，0.98-1.69），而≥65岁的患者更倾向于Lonsurf（HR，0.78;95％CI，0.59-1.03）。瑞格非尼组中，年龄<65岁、≥65岁患者的中位OS分别为10.4个月（95％CI，8.0-12.3）和6.2个月（95％，CI 4.9-7.4）。Lonsurf组这两类患者的中位OS分别为7.0个月（95％CI，5.8-8.6）和7.7个月（95％CI，6.5-8.6）。

安全性

在Lonsurf组中，3级或更高级别血液学毒性的发生率高于瑞格非尼组（39％对13％;p<.001），特别是中性粒细胞减少的发生率较高（33％对3％;p<.001）。瑞格非尼组中，3级或或更高级别非血液学毒性的发生率高于Lonsurf组（47％对13％：p<.001），尤其是手足皮肤反应的发生率较高（20％对0％;p<.001）。

在瑞格非尼组中，12％的患者观察到肝功能障碍，其中一例因肝功能衰竭而死亡。瑞格非尼组的4名患者（2％）、Lonsurf组的2名患者（1％）发生治疗相关死亡事件。

停止研究治疗和后续治疗

在瑞格非尼组中，由于治疗相关的毒性而停止研究治疗的患者比例比Lonsurf组更高（24％对7％;p<.001），而在停药时ECOG PS≥2的患者比例两组并无显著差异（p=.93）。

在Lonsurf组中，接受除瑞格非尼和Lonsurf外其他化学疗法治疗的患者比例高于瑞格非尼组（12％对5％;p=.004）。在事后分析中，瑞格非尼组患者的中位OS为10.5个月（95％CI，9.2-12.2），Lonsurf组为9.4个月（95％CI，8.3-10.7）（p=0.53）。

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