凡瑞克注意事项

凡瑞克（Ambrisentan）为粉红色双凸的方形薄膜衣片，主要成份是安立生坦，其主要用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化。患者使用其治疗时应该注意些什么？

1、血液学改变：在应用其它内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在本药的临床试验中也有出现。这些指标的下降出现在开始本药治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受本药治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。

有7％接受本药治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。

应在开始本药治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用本药治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止本药治疗。

2、液体潴留：外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10mg本药治疗的患者外周性水肿的发生率更高。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。

此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用本药治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。

如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如本药或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断本药治疗。

3、精子计数下降：为期5个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能III级和IV级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中1名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后2个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据，不能排除如本药的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。

4、肺静脉闭塞性疾病：如果患者在起始使用血管扩张剂如本药期间出现急性肺水肿，需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊后应停用本药。

5、儿童用药：目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。

6、老年用药：在两项关于本品的安慰剂对照临床研究中，有21%的患者≥65岁，而有5%的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本品治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

7、药物过量：目前没有关于本品超量给药的经验。健康志愿者中应用的本品最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

8、潜在的肝脏损害，并禁用于孕妇。

凡瑞克（Ambrisentan）可以导致肝脏转氨酶（ALT和AST）较正常值上限（ULN）升高超过3倍。在为期12周的试验中，有0.8％接受本药治疗的患者出现转氨酶升高>3×ULN；在超过1年的长期开放标签试验中这类患者则占2.8％。有1例转氨酶升高>3×ULN的病例同时伴有胆红素升高>2×ULN。

肝脏转氨酶和胆红素升高是潜在严重肝脏损害的标志，所以必需在开始治疗前，以及开始治疗后的每月进行血清转氨酶水平（如果转氨酶升高还需同时检测胆红素）监测。如果转氨酶水平升高>3×ULN并≤5×ULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为>3×ULN并≤5×ULN，则减少每日剂量，或者中断治疗并每2周监测一次直至转氨酶水平<3×ULN。如果转氨酶水平升高>5×ULN并≤8×ULN，应立即停用本药并应监测转氨酶水平直至<3×ULN。如果转氨酶水平升高>8×ULN，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。

基线时即有转氨酶升高（3×ULN）的患者通常应该避免使用凡瑞克（Ambrisentan），因为在这种情况下很难对肝功能进行监测。如果肝转氨酶升高同时伴有肝脏损害症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、或不寻常的嗜睡或乏力）或者胆红素升高2×ULN，应该立即停止治疗。目前尚无在此类患者中再次应用凡瑞克（Ambrisentan）的经验。

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