艾德拉尼(Idelalisib)的说明书

艾德拉尼(Idelalisib)与利妥昔单抗联合用于复发性慢性淋巴细胞白血病，不推荐一线治疗，用药期间需重点监测肝毒性、腹泻、肺炎及感染。

药品名称

通用名称：艾德拉尼、Idelalisib

品牌名称：Zydelig

适应症

慢性淋巴细胞白血病（CLL）：与利妥昔单抗联合用于复发性CLL的治疗，适用于因其他合并症而认为利妥昔单抗单药治疗为合适治疗的患者（FDA已指定该用途为孤儿药）。

作用机制

选择性抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型（PI3Kδ）。PI3Kδ在造血细胞中高表达，并介导对B细胞稳态和功能至关重要的B细胞受体（BCR）信号传导。PI3K过度信号传导，尤其是δ亚型（PI3Kδ），与淋巴系统恶性肿瘤的发生有关。艾德拉尼(Idelalisib)阻断组成性PI3K/Akt信号传导，导致细胞凋亡。抑制其他几种细胞信号通路，包括BCR、CXCR4和CXCR5，这些通路参与B细胞向淋巴结和骨髓迁移。在来源于恶性B细胞的细胞系和原代肿瘤细胞中诱导凋亡并抑制增殖。抑制淋巴瘤细胞的趋化性和黏附，并降低其活力。

一般注意事项

治疗前筛查

基线时进行肝功能检查。核实育龄女性的妊娠状态。开始艾德拉尼(Idelalisib)治疗前治疗感染。

患者监测

治疗前3个月每2周监测肝功能检查，接下来3个月每4周监测一次，此后每1–3个月监测一次。若ALT和/或AST浓度升高至>3倍正常上限（ULN），应更频繁监测。

监测严重腹泻或结肠炎。若发生中度或重度腹泻，至少每周监测直至腹泻缓解。

监测肺部症状。监测感染的症状和体征。监测耶氏肺孢子菌（旧称卡氏肺孢子虫）肺炎（PJP）的症状或体征。

对于有巨细胞病毒（CMV）感染史或开始艾德拉尼(Idelalisib)治疗时CMV血清学阳性的患者，建议定期进行CMV感染的临床和实验室监测。

若患者在治疗期间发生临床CMV感染或病毒血症后重新开始艾德拉尼(Idelalisib)治疗，应至少每月通过聚合酶链反应（PCR）或抗原检测监测CMV再激活。

监测严重皮肤反应。治疗前6个月至少每2周监测全血细胞计数（CBC）。若发生中性粒细胞减少，应更频繁监测。对于原有肝功能损害的患者，监测艾德拉尼(Idelalisib)毒性体征。

预用药和预防

治疗期间给予PJP预防。

用法用量

给药方式

口服给药，每日两次，不受进餐影响。整片吞服。

推荐剂量

成人CLL

复发性CLL，口服，150mg每日两次，与利妥昔单抗联合。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

推荐文章：艾德拉尼(Idelalisib)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）减量方案

以降低剂量100mg每日两次恢复治疗。若在100mg每日两次剂量下严重或危及生命的毒性复发，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（2）肝毒性

若ALT和/或AST浓度升高至大于3倍至5倍ULN，或胆红素浓度升高至大于1.5倍至3倍ULN，继续相同剂量艾德拉尼(Idelalisib)；至少每周监测肝功能检查，直至ALT、AST和胆红素浓度恢复正常范围。

若ALT和/或AST浓度升高至大于5倍至20倍ULN，或胆红素浓度升高至大于3倍至10倍ULN，暂停艾德拉尼(Idelalisib)；至少每周监测肝功能检查。当ALT、AST和胆红素浓度恢复正常范围后，以降低剂量100mg每日两次恢复治疗。

若ALT和/或AST浓度升高至>20倍ULN，或胆红素浓度升高至>10倍ULN，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（3）腹泻

若发生中度腹泻（比基线每日增加4–6次排便），继续相同剂量艾德拉尼(Idelalisib)，并至少每周监测患者直至腹泻缓解。

若发生重度腹泻（比基线每日≥7次排便）或需要住院的腹泻，暂停艾德拉尼(Idelalisib)并至少每周监测患者；腹泻缓解后，以降低剂量100mg每日两次恢复治疗。

若发生危及生命的腹泻，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（4）肺炎症

若发生任何严重程度的有症状肺炎症或机化性肺炎，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（5）感染

若患者发生3级或以上脓毒症或肺炎，暂停艾德拉尼(Idelalisib)治疗直至感染消退。

若患者有活动性CMV感染证据（任何级别）或病毒血症（PCR或抗原检测阳性），暂停艾德拉尼(Idelalisib)治疗直至病毒血症消退。若恢复艾德拉尼(Idelalisib)治疗，至少每月通过PCR或抗原检测监测CMV再激活。

若患者疑似PJP感染（任何级别），暂停艾德拉尼(Idelalisib)治疗。若确诊PJP感染，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（6）肠穿孔

若患者发生肠穿孔，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（7）超敏反应

若患者发生严重超敏反应，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（8）皮肤反应

若患者疑似史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS），暂停艾德拉尼(Idelalisib)治疗直至反应病因确定。

若确诊SJS、TEN、DRESS或其他严重或危及生命（即≥3级）皮肤反应，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

（9）骨髓抑制

若中性粒细胞绝对计数（ANC）为1000至<1500/mm³，或血小板计数为50,000至<75,000/mm³，继续相同剂量艾德拉尼(Idelalisib)。

若ANC为500至<1000/mm³，或血小板计数为25,000至<50,000/mm³，继续相同剂量艾德拉尼(Idelalisib)；至少每周监测ANC和血小板计数。

若ANC<500/mm³或血小板计数<25,000/mm³，暂停艾德拉尼(Idelalisib)；至少每周监测ANC和血小板计数。当ANC≥500/mm³且血小板计数≥25,000/mm³时，以降低剂量100mg每日两次恢复治疗。

（10）淋巴细胞增多症

发生淋巴细胞增多症的患者无需调整剂量。

2、特殊人群的剂量调整

肝功能损害：目前无特定剂量建议；但应监测毒性体征并酌情调整剂量。

肾功能损害：肌酐清除率（Clcr）≥15mL/分钟时，无需调整剂量。

老年患者：目前无特定剂量建议。

不良反应

常见不良反应

包括腹泻、肺炎、发热、疲劳、皮疹、咳嗽、恶心。常见实验室异常（≥28%）包括中性粒细胞减少、氨基转移酶（ALT或AST）浓度升高。

推荐文章：艾德拉尼(Idelalisib)的副作用汇总

注意事项

1、肝毒性

与利妥昔单抗或其他药物联合使用时的严重和/或致死性肝毒性。若发生肝毒性，更频繁监测肝功能检查直至水平恢复正常范围。可能需要根据肝毒性严重程度暂停治疗、降低剂量和/或永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。若肝毒性复发，停用治疗。避免与可能引起肝毒性的药物合用。

2、腹泻或结肠炎

与利妥昔单抗或其他药物联合使用时的严重（≥3级）腹泻或结肠炎。根据腹泻严重程度暂停治疗、降低剂量和/或永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。若发生危及生命的腹泻，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。避免与可能引起腹泻的药物合用。

3、肺炎症

严重或致死性肺炎症发生时间<1个月至15个月。若出现肺部表现（如咳嗽、呼吸困难、低氧、影像学检查显示间质性浸润、氧饱和度下降>5%），应评估患者是否可能为肺炎症。若怀疑肺炎症，暂停治疗直至肺部症状病因确定。若确诊有症状肺炎症或机化性肺炎，开始适当的皮质类固醇治疗并永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

4、感染

艾德拉尼(Idelalisib)与利妥昔单抗或其他药物联合使用时的严重和/或致死性感染。监测感染的症状和体征。若怀疑感染，暂停艾德拉尼(Idelalisib)治疗。对于有CMV感染史或开始治疗时CMV血清学阳性的患者，监测CMV感染。若CMVPCR或抗原检测阳性，暂停艾德拉尼(Idelalisib)治疗直至病毒血症消退。若患者在治疗期间发生临床CMV感染或病毒血症后恢复艾德拉尼(Idelalisib)治疗，至少每月通过PCR或抗原检测监测CMV再激活。

5、肠穿孔

已报告严重和致死性肠穿孔。穿孔时，一些患者有中度至重度腹泻。若发生肠穿孔，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

6、敏感性反应

严重超敏反应包括过敏性休克。若发生严重超敏反应，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)并给予支持治疗。

7、皮肤反应

若怀疑SJS、TEN或DRESS，暂停艾德拉尼(Idelalisib)直至病因确定。若确诊SJS、TEN或DRESS，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。其他严重或危及生命的皮肤反应包括剥脱性皮炎、皮疹（即红斑性、泛发性、斑疹性、斑丘疹性、丘疹性、瘙痒性和剥脱性皮疹）以及毒性皮肤反应。监测严重皮肤反应的发生。若发生严重皮肤反应，永久停用艾德拉尼(Idelalisib)。

8、中性粒细胞减少

艾德拉尼(Idelalisib)与利妥昔单抗或其他药物联合使用时的严重（3级或4级）中性粒细胞减少。治疗前6个月至少每2周监测CBC。若ANC降至<1000/mm³，更频繁监测CBC。可能需要根据中性粒细胞减少严重程度暂停治疗和降低剂量。

9、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中给予相当于人类暴露12–30倍的剂量时，已证实有致畸性和胚胎-胎儿毒性。育龄女性在治疗期间及末次剂量后1个月内使用有效避孕措施。有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次剂量后3个月内使用有效避孕措施。若妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿风险。

禁忌症

有严重超敏反应史，包括过敏性休克。有使用任何药物发生中毒性表皮坏死松解症史。

特定人群

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。需要适当的避孕措施。若妊娠期间使用或患者怀孕，应告知潜在胎儿风险。

2、哺乳

尚不清楚是否分布入乳汁；对乳汁分泌或母乳喂养婴儿的影响也尚不清楚。治疗期间及末次剂量后1个月内避免母乳喂养。

3、育龄女性和男性

开始艾德拉尼(Idelalisib)治疗前核实育龄女性的妊娠状态。育龄女性在治疗期间及末次剂量后1个月内使用有效避孕措施。有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次剂量后3个月内使用有效避孕措施。

4、儿科使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

与较年轻成人相比，在≥65岁CLL患者中观察到严重不良反应、死亡或因不良反应停用艾德拉尼(Idelalisib)的发生率更高。

6、肝功能损害

ALT、AST或胆红素浓度升高患者的全身暴露增加。监测不良反应。对于基线ALT或AST浓度>2.5倍ULN或胆红素浓度>1.5倍ULN的患者，艾德拉尼(Idelalisib)暴露数据有限。

7、肾功能损害

肾功能损害（Clcr≥15mL/分钟）不影响全身暴露。

药物相互作用

艾德拉尼(Idelalisib)由醛氧化酶、CYP3A代谢，并在较小程度上由尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A4代谢。艾德拉尼(Idelalisib)是CYP3A、醛氧化酶、UGT1A4、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。不是有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、OATP1B3、肾脏有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3或有机阳离子转运体（OCT）2的底物。抑制CYP同工酶2C8、2C19和3A；也抑制UGT1A1。诱导CYP同工酶2B6。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A抑制剂可能发生药代动力学相互作用（艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露增加）。如可能，避免合用；若必须合用，频繁监测毒性体征。若发生严重不良反应，可能需要暂停治疗并降低剂量。CYP3A强诱导剂可能发生药代动力学相互作用（艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露降低）。避免合用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A底物可能发生药代动力学相互作用（CYP3A底物全身暴露增加）。避免与敏感CYP3A底物合用。

3、影响P-糖蛋白转运系统的药物

可能发生药代动力学相互作用（艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露增加）。P-gp诱导剂可能发生药代动力学相互作用（艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露降低）。P-糖蛋白或OATP转运系统底物：迄今未观察到与肝摄取转运蛋白OATP1B1或OATP1B3底物的药代动力学相互作用。迄今未观察到与P-gp底物的药代动力学相互作用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：在50–350mg每日两次剂量范围内，艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露增加呈低于剂量比例的方式。

食物：与空腹给药相比，单剂与高脂餐同服后艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露增加1.4倍。

特殊人群：在ALT、AST或胆红素浓度高于ULN的患者中，艾德拉尼(Idelalisib)全身暴露较肝功能正常者增加1.7倍。在严重肾功能损害（Clcr15–29mL/分钟）患者中，单次给予150mg艾德拉尼(Idelalisib)后全身暴露不受影响。

2、分布

范围：尚不清楚艾德拉尼(Idelalisib)是否分布入人乳汁。

血浆蛋白结合率：≥84%。

3、消除

代谢：由醛氧化酶和CYP3A代谢。少量由UGT1A4代谢。

消除途径：经粪便（78%）和尿液（14%）消除。

半衰期：平均终末半衰期8.2小时。

贮存要求

20℃至30℃（可暴露于15℃至30℃）。