马昔腾坦(Macitentan)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

马昔腾坦(Maxititan)是一种新型内皮素受体拮抗剂(ERA)，适用于成人肺动脉高压(PAH，WHOI类)患者。

马昔腾坦(Macitentan)的适应症

马昔腾坦用于治疗成人肺动脉高压（PAH；WHO分组1），以降低疾病进展和住院的风险。其有效性主要是在WHO心功能分级II级或III级的PAH患者（包括特发性、遗传性、与结缔组织病相关或因先天性心脏病引起的PAH）中，在大约两年的马西腾坦治疗期内证实的。

美国FDA已授予其治疗PAH的孤儿药资格。

马昔腾坦(Macitentan)的用法用量

1、治疗前筛查

对具有生育潜能的女性进行妊娠试验。

获取肝功能检查结果。

测量血红蛋白浓度。

2、患者监测

治疗期间根据临床指征进行肝功能检查。

监测液体潴留的体征。

治疗期间根据临床指征监测血红蛋白浓度。

3、给药方式

口服给药，不受进餐影响。请勿掰开、咀嚼或压碎片剂。

4、剂量

每日一次，每次10毫克。

5、漏服处理

如果漏服一剂，应在想起当天的尽快服用，然后在常规时间服用下一剂；不要为了弥补漏服的剂量而同时服用两剂。

5、特殊人群

肝功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

肾功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

老年患者

目前尚无具体的剂量建议。

马昔腾坦(Macitentan)的禁忌症

1、妊娠。

2、对马西腾坦或其任何成分有过敏反应史。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

马昔腾坦(Macitentan)的注意事项

1、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害，在动物实验中已证明具有致畸性和胚胎毒性。在开始治疗前，必须排除有生育潜能女性的妊娠；之后在治疗期间及停药后1个月内，必须使用可接受的避孕方法防止妊娠。如果患者在治疗期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危险。

一旦发现妊娠，应尽快停用马西腾坦。

2、肝毒性

一些内皮素受体拮抗剂（例如波生坦、西他生坦[美国已无市售]）曾有严重肝毒性（例如肝功能衰竭）的报告。

密切监测肝脏不良反应。在开始治疗前进行肝功能检查，之后根据临床指征重复检查。

如果出现有临床重要意义的转氨酶升高，或者转氨酶升高伴随肝病表现（例如恶心、呕吐、发热、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色变深、瘙痒）或胆红素浓度升高超过正常上限的2倍，应停药。对于出现无症状转氨酶升高的患者，在转氨酶浓度恢复正常后，可考虑重新开始治疗。

3、液体潴留

外周水肿和液体潴留是PAH已知的临床后果，也是内皮素受体拮抗剂的已知效应。

已有左心室功能障碍的患者发生严重液体潴留的风险增加。上市后有报告称出现水肿和液体潴留的病例；部分需要采取利尿剂干预或住院治疗。

监测液体潴留的体征。如果出现有临床意义的液体潴留，应评估患者以确定原因（例如，马西腾坦或潜在的心力衰竭）以及是否需要停止使用马西腾坦。

4、血红蛋白降低

治疗早期报告有血红蛋白和红细胞压积降低，随后趋于稳定，罕见需要输血的情况。

在治疗前及治疗期间根据临床指征监测血红蛋白浓度。

严重贫血患者不应开始治疗。

5、伴有肺静脉闭塞性疾病的肺水肿

如果出现肺水肿的表现，应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性；如果确诊，应停药。

6、精子数量减少

在一些接受其他ERA治疗的男性中观察到精子数量减少；不能排除马西腾坦对精子生成产生不良影响的可能性。尚不清楚对生育能力的影响是否可逆。应告知男性患者对生育能力的潜在不良影响。

马昔腾坦(Macitentan)的特殊人群用药

1、妊娠

可能导致胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡；妊娠期间禁用。在孕妇中使用马西腾坦的数据有限。如果在妊娠期间使用，或者患者在治疗期间怀孕，应告知患者胎儿风险。

2、哺乳

大鼠实验中可分泌至乳汁；尚不清楚该药是否分泌至人乳。建议女性在治疗期间不要哺乳。

3、有生育潜能的男性和女性

在开始治疗前，应排除有生育潜能女性的妊娠状态，并在治疗期间及停药后1个月内使用可接受的避孕方法防止妊娠。如果在妊娠期间使用或患者在治疗期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

可能对精子生成产生不良影响。接受其他ERA治疗的男性曾报告精子数量减少。应告知男性患者对生育能力的潜在不良影响。

4、儿科用药

在儿科PAH患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

与年轻患者相比，在安全性或有效性方面未观察到总体差异。

6、肝功能损害

肝功能损害患者对马西腾坦的全身暴露量降低；然而，这被认为不具有临床重要性。

7、肾功能损害

严重肾功能损害（Clcr15–29mL/分钟）患者中，马西腾坦及其活性代谢物的全身暴露量增加；然而，这被认为不具有临床重要性。

马昔腾坦(Macitentan)的不良反应

常见不良反应（发生率≥3%）：贫血、鼻咽炎/咽炎、支气管炎、头痛、流感、尿路感染。

马昔腾坦(Macitentan)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

强效CYP3A4抑制剂：可能增加马西腾坦的暴露量，避免合用。

强效CYP3A4诱导剂：可能降低马西腾坦的暴露量，避免合用。

中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂：可能增加马西腾坦的暴露量，避免合用，避免将马西腾坦与中度CYP3A4抑制剂和中度CYP2C9抑制剂同时合用。

2、影响或被转运系统影响的药物

未发现与BCRP底物药物（利奥西呱1毫克和瑞舒伐他汀10毫克）合用对药代动力学有影响。

3、特定药物

环孢素：稳态时对马西腾坦或其代谢物的全身暴露量无显著影响。无需调整剂量。

HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）：与作为强效CYP3A4抑制剂的HIV蛋白酶抑制剂合用时，可能增加马西腾坦的暴露量。避免合用；对于需要强效CYP3A4抑制剂药物作为其HIV治疗一部分的患者，建议使用马西腾坦以外的PAH疗法。

激素类避孕药：对炔诺酮1毫克和炔雌醇35微克的药代动力学无影响。无需调整剂量。

酮康唑：酮康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）使马西腾坦的全身暴露量增加约两倍，但降低了活性代谢物的暴露量。避免合用。

利福平：利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）显著降低了马西腾坦的全身暴露量和血浆谷浓度。避免合用。

西地那非：马西腾坦的全身暴露量和血浆峰浓度无显著改变；西地那非的暴露量略有增加。无需调整剂量。

华法林：对华法林暴露量或INR无影响。

马昔腾坦(Macitentan)的作用机制

非选择性的内皮素-1受体拮抗剂，作用于ET-1的A型和B型受体；与肺动脉平滑肌细胞上的这些受体结合具有持续性和高亲和力。ET-1是一种强效的血管收缩剂，并介导多种有害效应（如纤维化、增殖、肥厚、炎症）；在PAH患者的血浆和肺组织中检测到ET-1浓度升高，提示ET-1在该疾病中具有致病作用。

马西腾坦在内皮素-1受体选择性方面不同于其他内皮素受体拮抗剂；选择性拮抗与非选择性拮抗内皮素受体的临床意义尚不清楚。能改善PAH患者的血流动力学（如肺血管阻力、心输出量）；临床前研究也显示出对右心室肥厚的一些有益作用。马西腾坦不与肝脏胆汁转运蛋白（即胆盐输出泵）或有机阴离子转运多肽1B1和1B3相互作用。

马昔腾坦(Macitentan)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：在每日一次1-30毫克的剂量范围内，口服给药后表现出与剂量成比例的药代动力学特征。

达峰时间：口服给药后约8小时达到血浆峰浓度。

食物：食物不影响全身暴露量。

2、分布

血浆蛋白结合率：>99%。

3、消除

代谢：经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19。通过氧化脱丙基反应形成活性代谢物，该代谢物贡献了马西腾坦约40%的药理活性；此活性代谢物的全身暴露量约是母体药物的3倍。

消除途径：健康个体给予放射性标记药物后，总放射性的约50%和24%分别回收于尿液和粪便中（但不是以原形药物或活性代谢物的形式）。

半衰期：马西腾坦为16小时；活性代谢物为48小时。

马昔腾坦(Macitentan)的特殊人群药代动力学

不同程度肝功能损害的患者，马西腾坦的全身暴露量降低约6%-34%。

严重肾功能损害（Clcr15–29mL/分钟）的患者，马西腾坦及其活性代谢物的全身暴露量分别增加30%和60%。

马昔腾坦(Macitentan)储存

口服片剂：20°C–25°C（允许在15°C–30°C之间波动）。

温馨提示

1、建议有生育潜能的女性避免怀孕，并在开始马西腾坦治疗前、治疗期间以及停药后1个月内使用可接受的避孕方法。

2、强调治疗期间定期监测红细胞计数的重要性。

3、建议患者告知临床医生任何不明原因的恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色变深、发热或瘙痒。

4、外周水肿和液体潴留的潜在风险，建议患者告知临床医生液体潴留的体征。

5、告知患者精子计数减少的潜在风险以及对生育能力的可能影响。