米他匹伐(Aqvesme)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

米他匹伐(Aqvesme)适用于治疗成人α或β地中海贫血相关贫血，适用人群为输血依赖性或非输血依赖性的成人α或β地中海贫血患者。

米他匹伐(Aqvesme)的适应症

米他匹伐适用于治疗患有α或β地中海贫血的成年患者的贫血。

米他匹伐(Aqvesme)的用法用量

1、服药方式

米他匹伐可与食物同服或空腹服用。

整片吞服。请勿掰开、碾碎、咀嚼或溶解药片。

在接受米他匹伐治疗期间，需监测肝细胞损伤情况。

2、推荐剂量

患有α或β地中海贫血的成年患者的推荐剂量为米他匹伐100mg，每日口服两次。

米他匹伐治疗旨在长期进行。如果根据实验室检查结果的总体情况和患者的临床状况，未观察到溶血性贫血的获益，应停用米他匹伐，除非存在其他解释治疗反应失败的原因（例如，出血、手术、其他合并疾病）。

3、中断或停药

如果患者因任何原因需要中断或停用米他匹伐，无需进行剂量递减。

4、漏服处理

如果漏服米他匹伐剂量不超过4小时，应尽快补服。如果漏服超过4小时，则不应补服，应等待下一次计划剂量。之后恢复正常的给药计划。

5、安全性监测

(1)、开始米他匹伐治疗前

在首次服用米他匹伐前，检查肝功能检测，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素及分型。

(2)、接受米他匹伐治疗期间

首次给药后，每4周检查一次肝功能检测，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素及分型，持续24周，之后根据临床指征进行检查。

(3)、怀疑药物性肝损伤时

中断米他匹伐治疗，并完成全面评估以排除其他肝损伤原因。

如果米他匹伐相关的肝损伤导致新发或加重的黄疸，或丙氨酸氨基转移酶≥10倍基线值，请勿重新开始米他匹伐治疗。

如果米他匹伐相关的肝损伤尚未排除，但丙氨酸氨基转移酶峰值<10倍基线值且胆红素未升高超过基线水平，且如果恢复使用米他匹伐，需重新开始每4周一次肝功能监测，持续额外的24周。

如果米他匹伐相关的肝损伤已排除，可根据医疗提供者的判断重新开始米他匹伐治疗。恢复停止米他匹伐之前存在的肝功能监测计划。

(4)、因非肝脏原因中断米他匹伐

如果米他匹伐因怀疑米他匹伐相关肝损伤以外的任何原因停止≤8周，恢复停止米他匹伐之前存在的肝功能监测计划。

如果米他匹伐停止超过8周，则在恢复米他匹伐治疗时，重新开始每4周一次肝功能监测，持续额外的24周。

如果在24周监测和治疗后停止治疗任何时间，恢复根据临床指征进行监测。

6、药物相互作用的推荐剂量

中度CYP3A诱导剂

在米他匹伐治疗期间，考虑使用非中度CYP3A诱导剂的替代疗法。如果没有替代疗法，监测血红蛋白水平，且给药剂量不得超过推荐的最大剂量100mg，每日口服两次。

米他匹伐(Aqvesme)的禁忌症

无。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

米他匹伐(Aqvesme)的注意事项

1、肝细胞损伤

米他匹伐可导致肝细胞损伤。避免在肝硬化患者中使用米他匹伐。在使用米他匹伐治疗的地中海贫血患者中，在治疗开始后的最初6个月内观察到伴有或不伴有黄疸的肝损伤。

在开始米他匹伐治疗前，以及治疗开始后的前24周内每4周，和之后根据临床指征，获取肝功能检测结果（包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素及分型）。

如果观察到肝功能检测结果出现临床显著升高，或丙氨酸氨基转移酶>正常值上限5倍，应中断米他匹伐治疗。当怀疑药物性肝损伤时，完成全面评估以排除其他肝损伤原因。如果怀疑米他匹伐导致的肝细胞损伤，应停用米他匹伐。

早期肝损伤的症状和体征可能与地中海贫血的症状相似。建议患者在米他匹伐治疗期间报告新出现或恶化的食欲不振、恶心、右上腹疼痛、呕吐、巩膜黄染、黄疸或尿色加深等症状。

2、米他匹伐风险评估与减轻策略

由于存在肝细胞损伤风险，米他匹伐仅通过一项名为米他匹伐REMS的限制性计划提供。

米他匹伐REMS的重要要求包括以下内容：

处方医生必须通过注册REMS并完成培训获得认证。

处方医生必须向接受米他匹伐治疗的患者告知肝细胞损伤的风险。

处方医生必须监测肝功能检测（包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素及分型，以及其他根据临床指征的检测）以确定患者是否适合接受米他匹伐治疗。

患者必须注册REMS并遵守监测要求。

药房必须通过注册REMS获得认证，并且只能配药给获得授权使用米他匹伐的患者。

米他匹伐(Aqvesme)的不良反应

在ENERGIZE试验（非输血依赖型）中，米他匹伐组129例患者中有29例（22.5%）发生头痛，安慰剂组63例患者中有6例（9.5%）发生头痛。在ENERGIZE-T试验（输血依赖型）中，米他匹伐组172例患者中有46例（26.7%）发生头痛，安慰剂组85例患者中有10例（11.8%）发生头痛。合并分析中，米他匹伐组301例患者中共有75例（24.9%）发生头痛，安慰剂组148例患者中共有16例（10.8%）发生头痛。

在ENERGIZE试验（非输血依赖型）中，米他匹伐组129例患者中有35例（27.1%）发生失眠，安慰剂组63例患者中有5例（7.9%）发生失眠。在ENERGIZE-T试验（输血依赖型）中，米他匹伐组172例患者中有38例（22.1%）发生失眠，安慰剂组85例患者中有8例（9.4%）发生失眠。合并分析中，米他匹伐组301例患者中共有73例（24.3%）发生失眠，安慰剂组148例患者中共有13例（8.8%）发生失眠。

米他匹伐(Aqvesme)的药物相互作用

1、其他药物对米他匹伐的影响

(1)、强效CYP3A抑制剂

临床影响：米他匹伐与强效CYP3A抑制剂合用会增加米他匹伐的血浆浓度，米他匹伐血浆浓度增加可能会增加米他匹伐不良反应的风险。

预防或处理：避免将强效CYP3A抑制剂与米他匹伐合用。

(2)、中度CYP3A抑制剂

临床影响：米他匹伐与中度CYP3A抑制剂合用会增加米他匹伐的血浆浓度。

预防或处理：避免将中度CYP3A抑制剂与米他匹伐合用。

(3)、强效CYP3A诱导剂

临床影响：米他匹伐与强效CYP3A诱导剂合用会降低米他匹伐的血浆浓度，米他匹伐血浆浓度降低会降低米他匹伐的疗效。

预防或处理：避免将强效CYP3A诱导剂与米他匹伐合用。

(4)、中度CYP3A诱导剂

临床影响：米他匹伐与中度CYP3A诱导剂合用会降低米他匹伐的血浆浓度。

预防或处理：在米他匹伐治疗期间，考虑使用非中度CYP3A诱导剂的替代疗法。如果没有替代疗法，监测血红蛋白水平，且给药剂量不得超过推荐的最大剂量100mg，每日两。

2、米他匹伐对其他药物的影响

(1)、CYP3A底物

临床影响：米他匹伐可诱导CYP3A。米他匹伐与敏感CYP3A底物药物合用会降低这些药物的全身浓度，包括激素避孕药（例如，炔雌醇）。

预防或处理：避免将米他匹伐与治疗窗窄的敏感CYP3A底物合用。避免与激素避孕药合用，但含左炔诺孕酮的宫内系统除外。如果需要或希望避孕，请使用不受酶诱导剂影响的替代避孕方法。如果必须合用，在使用米他匹伐期间以及停用米他匹伐后28天内，需额外使用非激素避孕措施。

(2)、CYP2B6和CYP2C底物

临床影响：米他匹伐在体外可诱导CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19酶，可能会降低这些酶的敏感底物药物的全身浓度。

预防或处理：当与米他匹伐合用时，监测治疗窗窄的这些酶的敏感底物药物的疗效是否减弱。

(3)、UGT1A1底物

临床影响：米他匹伐在体外可诱导UGT1A1，可能会降低UGT1A1底物药物的全身浓度。

预防或处理：当与米他匹伐合用时，监测治疗窗窄的UGT1A1底物药物的疗效是否减弱。

(4)、P-gp底物

临床影响：米他匹伐在体外可抑制P-gp转运蛋白，可能会增加P-gp底物药物的全身浓度。

预防或处理：当与米他匹伐合用时，监测治疗窗窄的P-gp底物药物是否出现不良反应。

米他匹伐(Aqvesme)的特殊人群用药

1、妊娠期

米他匹伐的现有临床试验数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局的风险。

在动物生殖研究中，大鼠和兔在器官发生期每日两次口服米他匹伐，在暴露量分别达到人体最大推荐剂量暴露量的9.9倍和2.4倍时未出现致畸性。大鼠从器官发生期至哺乳期每日两次口服米他匹伐，在剂量高达人体最大推荐剂量9.9倍时未导致不良发育影响。

2、哺乳期

尚无关于米他匹伐或其代谢物是否存在于人乳或动物乳汁中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁分泌影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对米他匹伐的临床需求，以及米他匹伐或潜在母体疾病对母乳喂养儿童产生的任何潜在不良影响。

3、儿童用药

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

4、老年用药

米他匹伐的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

5、肝功能不全

避免在肝硬化患者中使用，因为如果发生肝细胞损伤，会增加严重后果的风险。在Child-PughB级和C级肝硬化患者中，米他匹伐暴露量可能增加。

米他匹伐(Aqvesme)的作用机制

米他匹伐是一种丙酮酸激酶激活剂，通过与丙酮酸激酶四聚体变构结合，增加丙酮酸激酶活性。在红细胞生成过程中，珠蛋白链产生失衡会导致氧化应激增加，从而导致无效红细胞生成和溶血。在β地中海贫血的非临床模型中，米他匹伐通过增加PK活性改善了能量稳态、红细胞寿命、无效红细胞生成和溶血。

米他匹伐(Aqvesme)的药代动力学

1、吸收

在100mg每日两次的剂量下，稳态时达峰时间中位值为给药后0.5至1.0小时。

单次给药后的绝对生物利用度约为73%。

食物影响

在健康受试者中单次服用米他匹伐后，高脂餐（总热量约900至1000卡路里，其中脂肪500至600卡路里，碳水化合物250卡路里，蛋白质150卡路里）未改变米他匹伐的暴露量，但降低了米他匹伐的吸收速率，与空腹给药相比，Cmax降低了42%，达峰时间延迟了2.3小时。

2、分布

米他匹伐在血浆中高度蛋白结合（97.7%），在红细胞中分布较低（红细胞与血浆比率为0.37）。稳态时的平均分布容积为42.5L。

3、消除

群体药代动力学推导的稳态中位清除率在100mg每日两次时为17.7L/h。

4、代谢

体外研究表明，米他匹伐主要由CYP3A4代谢。健康受试者单次口服120mg放射性标记的米他匹伐后，原形米他匹伐是主要的循环成分。

5、排泄

健康受试者单次口服放射性标记的米他匹伐后，放射性剂量的总回收率为89.2%，其中尿液回收49.6%（2.6%为原形），粪便回收39.6%（<1%为原形）。

米他匹伐(Aqvesme)特定人群药代动力学

1、儿科人群

尚未研究儿童和青少年（<18岁）中米他匹伐的药代动力学。

2、肝功能不全

米他匹伐经历广泛的肝脏代谢。在成人中度肝功能不全受试者中研究了米他匹伐的药代动力学。单次口服50mg米他匹伐后，与肝功能正常受试者相比，中度肝功能不全受试者对米他匹伐的暴露量增加了36%，两组间的几何平均Cmax值相似。

与健康对照组相比，中度肝功能不全受试者的血浆蛋白结合或消除半衰期没有重大变化。尚未研究重度肝功能不全受试者中米他匹伐的药代动力学。

3、肾功能不全

通过群体药代动力学分析评估了肾功能不全对米他匹伐药代动力学的影响。估算肾小球滤过率在60至<90mL/min/1.73m²的患者中，米他匹伐的稳态药时曲线下面积与估算肾小球滤过率≥90mL/min/1.73m²的患者相比无显著差异。

估算肾小球滤过率在30至<60mL/min/1.73m²的患者中可用数据有限，估算肾小球滤过率<30mL/min/1.73m²的患者中无可用数据。

米他匹伐(Aqvesme)的储存

储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。

米他匹伐可在室温20°C至25°C（68°F至77°F）下储存最多3个月，丢弃日期为药片从冰箱取出后3个月。请在泡罩包装和/或药盒提供的空白处写上丢弃日期。如果3个月内未使用或超过有效期（以先到者为准），请丢弃药片。请将泡罩包装在原装药盒中直至使用。

温馨提示

1、告知患者米他匹伐存在肝细胞损伤的风险，告知患者在米他匹伐治疗期间，如果出现任何提示肝损伤的新发或恶化症状，包括食欲不振、恶心、右上腹疼痛、呕吐、巩膜黄染、黄疸或尿色加深，应立即向其医疗保健提供者报告以进行进一步评估。

2、指导患者整片吞服药片，可与食物同服或空腹服用，请勿掰开、碾碎、咀嚼或溶解药片。