雷美替胺(Ramelteon)详细说明书

雷美替胺(Ramelteon)是由日本武田制药研发的选择性MT1/MT2褪黑素受体激动剂，于2005年7月获得美国FDA首次批准。2007年美国FDA曾针对包括该药在内的镇静-催眠类药物发布重要安全警示，要求制药商更新药品标签，增加严重过敏反应及"睡眠驾驶"等复杂睡眠行为的风险提示，并规定必须向医疗专业人员发送警示函件，同时为患者提供详细的用药指导。

一、适应症

失眠

雷美替胺(Ramelteon)适用于治疗以入睡困难为特征的失眠症。

二、用法用量

1、成人剂量

雷美替胺(Ramelteon)推荐剂量为睡前30分钟内服用8毫克。建议不要与高脂餐同服或餐后立即服用。每日总剂量不应超过8毫克。

2、肝功能不全患者用药

不建议严重肝功能不全患者使用雷美替胺(Ramelteon)。中度肝功能不全患者应谨慎使用雷美替胺(Ramelteon)。

3、与其他药物联用

雷美替胺(Ramelteon)不应与氟伏沙明联合使用。对于正在服用其他CYP1A2抑制药物的患者，应谨慎使用雷美替胺(Ramelteon)。

推荐文章：雷美替胺(Ramelteon)推荐用法用量

三、规格性状

雷美替胺(Ramelteon)为口服片剂，规格为8毫克/片。该8毫克片剂呈圆形，外覆淡橙黄色薄膜衣，片身一面印有"TAK"字样，另一面印有"RAM-8"标识。

四、不良反应

常见不良反应

头痛、嗜睡、头晕、乏力、恶心、失眠加重、上呼吸道感染、腹泻、肌痛、抑郁、味觉障碍、关节痛。

推荐文章：雷美替胺(Ramelteon)常见不良反应

五、注意事项

1、严重的过敏反应和类过敏反应

据报道，患者在服用第一剂或后续剂量的雷美替胺(Ramelteon)后出现罕见的累及舌头、声门或喉部的血管性水肿病例。一些患者还出现其他症状，例如呼吸困难、喉咙闭合或恶心和呕吐，提示过敏反应。一些患者需要在急诊科进行药物治疗。如果血管性水肿累及舌头、声门或喉部，可能会发生气道阻塞并致命。在接受雷美替胺(Ramelteon)治疗后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。

2、需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的首发表现，因此只有在对患者进行仔细评估后才应开始失眠的对症治疗。治疗7至10天后失眠未能缓解可能表明存在原发性精神和/或内科疾病，应进行评估。失眠恶化或出现新的认知或行为异常可能是未被识别的潜在精神或身体疾病的结果，需要对患者进行进一步评估。在临床开发计划中，雷美替胺观察到失眠加重以及认知和行为异常的出现。

3、思维异常和行为改变

研究表明，催眠药使用可能引发多种认知与行为异常。在抑郁症患者中，催眠药可能加剧抑郁症状(包括自杀倾向)。雷美替胺使用尤其需警惕，可能诱发幻觉、异常行为(如躁动、躁狂)、健忘及焦虑等神经精神症状。更值得关注的是"睡眠驾驶"等复杂行为(如无意识进食、通话或性行为)，这些行为常伴随记忆缺失，且与酒精或其他中枢抑制剂联用会显著增加风险。无论患者是否有催眠药使用史均可能发生，一旦出现此类症状应立即考虑停用雷美替胺。

4、中枢神经系统效应

服用雷美替胺后，患者应避免从事需要集中注意力的危险活动(例如作机动车辆或重型机械)。服用雷美替胺后，患者应将活动限制在准备睡觉所需的活动上。应建议患者不要与雷美替胺同时饮酒，因为酒精和雷美替胺联合使用时可能会产生累加效应。

5、生殖影响

雷美替胺(Ramelteon)与对成人生殖激素的影响有关，例如睾酮水平降低和催乳素水平升高。目前尚不清楚长期甚至长期间歇性使用雷美替胺可能对发育中的人类的生殖轴产生什么影响。

6、用于合并疾病患者

雷美替胺(Ramelteon)尚未在患有严重睡眠呼吸暂停的受试者中进行研究，因此不建议在该人群中使用。

7、实验室异常

对于出现不明原因闭经、溢乳、下降或生育问题的患者，应酌情考虑评估催乳素水平和睾酮水平。目前尚不清楚雷美替胺会干扰常用的临床实验室测试。此外，体外数据表明，雷美替酮在两种标准的体外尿液药物筛选方法中不会导致苯二氮卓类药物、阿片类药物、巴比妥类药物、可卡因、大麻素或苯丙胺的假阳性结果。

六、禁忌症

雷美替胺治疗后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。患者不应将雷美替胺与氟伏沙明联合服用

七、药物相互作用

1、其他药物对雷美替胺的影响

(1)CYP1A2抑制剂

潜在的药代动力学相互作用(血清雷美替胺浓度显着增加)。避免与强效CYP1A2抑制剂同时使用;如果与效力较弱的CYP1A2抑制剂同时使用，请小心。

(2)CYP3A4和CYP2C9抑制剂

潜在的药代动力学相互作用(增加雷美替胺和活性代谢物的血清浓度)。如果与CYP3A4或CYP2C9的强效抑制剂同时使用，请小心。

(3)CYP同工酶诱导剂

潜在的药代动力学相互作用(雷美替胺和活性代谢物的血清浓度降低)。与强效CYP诱导剂同时使用时，可能会降低雷美替胺的疗效。

2、酒精对雷美替胺的影响

酒精本身会损害表现并导致嗜睡。由于雷美替胺的预期作用是促进睡眠，因此应提醒患者在使用雷美替胺时不要饮酒。组合使用产品可能会产生累加效应。

3、药物/实验室测试相互作用

目前尚不清楚雷美替胺会干扰常用的临床实验室测试。此外，体外数据表明，雷美替酮在两种标准的体外尿液药物筛选方法中不会导致苯二氮卓类药物、阿片类药物、巴比妥类药物、可卡因、大麻素或苯丙胺的假阳性结果。

八、特殊人群用药

1、怀孕

孕妇使用雷美替胺的上市后报告的可用数据尚未确定重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的药物相关风险。仅在治疗获益大于潜在风险时使用。动物试验(150mg/kg/日及以上)显示，雷美替胺可能导致胎儿横膈膜疝气、骨骼变异等致畸性。

2、哺乳期

没有关于母乳中雷美替酮或其代谢物的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。雷美替酮和/或其代谢物存在于大鼠乳中。当动物乳中存在药物时，该药物很可能存在于母乳中。由于雷美替酮的作用机制，母乳喂养的婴儿存在嗜睡的潜在风险。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对雷美替胺的临床需求以及雷美替胺或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿童使用

雷美替胺在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。在确定该产品可以安全地用于青春期前和青春期患者之前，需要进一步研究。

4、老年人使用

75岁或以上老人，和年轻成年受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

5、慢性阻塞性肺疾病

没有关于多剂量雷美替胺对COPD患者呼吸系统影响的可用信息。无法明确了解慢性阻塞性肺病患者的呼吸抑制作用。

6、睡眠呼吸暂停

没有关于多剂量雷美替胺对睡眠呼吸暂停患者呼吸影响的可用信息。无法明确知道轻度至中度睡眠呼吸暂停患者恶化的影响。

7、肝功能损害

轻度肝功能损害受试者对雷美替胺的暴露增加四倍，中度肝功能损害受试者暴露于雷美替胺增加十倍以上。中度肝功能不全患者应谨慎使用雷美替胺。不建议将雷美替胺用于严重肝功能不全的患者。

8、肾功能损害

研究显示，肾功能不全患者服用雷美替胺后，其原型药物及代谢产物M-II的Cmax(峰浓度)和AUC0-t(血药浓度-时间曲线下面积)均未受影响，因此肾功能不全患者无需调整雷美替胺用药剂量。

九、过量服用

应采取一般对症和支持措施，并在适当时立即洗胃。应根据需要静脉输液。与所有药物过量病例一样，应监测呼吸、脉搏、血压和其他适当的生命体征，并采取一般支持措施。血液透析不能有效减少对雷美替胺的暴露。因此，使用透析治疗过量是不合适的。

十、有效期

36个月。

十一、储存条件

雷美替胺储存在25°C;允许偏移至15°至30°C，保持容器密闭并防潮和防潮。

十二、药代动力学

1、吸收‌

口服吸收迅速，达峰时间约0.75小时(0.5-1.5小时)。绝对口服生物利用度低(1.8%)，主要因首过代谢显著。

2、分布‌

血清蛋白结合率约82%(主要与白蛋白结合)。分布容积大(73.6L)，提示广泛组织分布。

3、代谢‌

主要通过CYP1A2氧化代谢(次要涉及CYP2C/3A4)，生成羟基/羰基衍生物及葡萄糖醛酸结合物。主要活性代谢物M-II的暴露量比原型药物高20-100倍。

4、消除‌

84%经尿液排泄，4%经粪便排出，原型药物排泄极少(<0.1%)。半衰期短(原型1-2.6小时；M-II2-5小时)，每日给药无显著蓄积。96小时内基本完全清除，24小时后血药浓度降至检测限以下。