在首个评估Isa-KRd方案对比KRd方案用于适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者一线治疗的随机III期EMN24IsKia研究中，与KRd相比，四药Isa-KRd方案显著提高了通过二代测序检测的可测量残留病阴性率，从而达到了研究的主要终点。

与KRd相比，Isa-KRd带来的MRD反应迅速，仅4个诱导周期后即显示出显著获益，接受Isa-KRd方案患者的MRD阴性率几乎翻倍。Isa-KRd四药方案观察到的获益在所有患者亚组中均得以维持，包括高危疾病患者，尤其是超高危患者。治疗耐受性良好。

现有治疗背景与药物机制

作者在背景中写道，对于适合接受大剂量美法仑和自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，标准诱导和巩固治疗包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）、免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺）和地塞米松，加上一种CD38靶向单克隆抗体（达雷妥尤单抗或伊沙妥昔单抗）。

卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，目前已获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，在复发环境中显示出优于硼替佐米的疗效和更低的外周神经病变发生率。基于其在复发环境中的疗效，卡非佐米已在几项涉及适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的研究中得到评估。

在II期UNITO-MM-01/FORTE研究中，KRd联合ASCT在维持前MRD阴性率和中位无进展生存期方面取得了高比率，在高风险细胞遗传学异常患者中也获得了令人鼓舞的结果，这表明卡非佐米对于新诊断多发性骨髓瘤患者而言是比硼替佐米更有效的替代选择。

伊沙妥昔单抗是一种针对CD38的嵌合IgG单克隆抗体，具有多种抗多发性骨髓瘤效应，目前已获批与硼替佐米-来那度胺-地塞米松联合用于治疗适合移植和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，以及与地塞米松联合卡非佐米或泊马度胺用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。最近，Isa-KRd联合方案在III期MIDAS研究和针对高危患者的II期GMMG-CONCEPT研究中作为诱导和巩固方案显示出高疗效。

虽然包括抗CD38单克隆抗体和ASCT在内的现代方案可能使高达88%的患者达到完全缓解，但传统的反应评估已被证明对生存预测不够理想。在此背景下，MRD状态已成为PFS和OS的潜在替代终点，并被纳入越来越多的临床试验中作为终点。此外，2024年4月12日，FDA的肿瘤药物咨询委员会投票支持将MRD检测作为多发性骨髓瘤临床试验的早期终点。

研究设计与患者人群

III期EMN24IsKia研究比较了Isa-KRd与KRd作为适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者ASCT前诱导和ASCT后巩固治疗。在设计EMN24IsKia研究时，选择将KRd联合方案纳入对照组是基于其在II期研究中观察到的高疗效。包括抗CD38单克隆抗体联合硼替佐米、免疫调节剂和类固醇的前线四药联合方案当时尚未获批。

正在进行的III期EMN24IsKia研究将302名年龄≤70岁、适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者按1:1随机分配至Isa-KRd组与KRd组，分别接受移植前诱导和移植后巩固治疗。主要终点是巩固后通过NGS检测的MRD阴性率（灵敏度10⁻⁵或更好）。关键次要终点是诱导后NGS-MRD阴性率和PFS。更高灵敏度（10⁻⁶或更好）下的MRD阴性率是探索性终点。

主要结果：MRD阴性率显著提高

在巩固后MRD阴性率方面，Isa-KRd组在10⁻⁵灵敏度下显著高于KRd组：77%对比67%（比值比1.67，p=0.049）；在10⁻⁶灵敏度下：68%对比48%（OR2.36，p=0.0004）。深度MRD反应迅速：诱导后Isa-KRd组在10⁻⁵灵敏度下为46%对比27%（OR2.32，p=0.0007）；在10⁻⁶灵敏度下为28%对比14%（OR2.44，p=0.0029）。MRD反应持久：1年持续10⁻⁶MRD阴性率为52%对比38%（OR1.82，p=0.012）。在当前随访中，PFS数据尚不成熟。

安全性与耐受性

治疗耐受性良好，两组非血液学3-4级毒性发生率相似。在KRd基础上加用伊沙妥昔单抗并未增加心脏和血管毒性发生率。尽管接受Isa-KRd的患者在诱导期间中性粒细胞减少症发生率较高，但两组感染率相似。尽管入组始于COVID-19大流行期间，但大多数COVID-19感染为1-2级。强烈建议预防感染和在可用时接种COVID-19疫苗。

严重感染率低也可能部分归因于试验人群（适合ASCT的年轻患者）以及诱导后已观察到的高反应率。总体而言，Isa-KRd组有12名患者、KRd组有10名患者因毒性而停止治疗。在诱导、ASCT和ASCT后全剂量巩固期间，治疗相关死亡（Isa-KRd组3例，KRd组1例）均由感染引起。3名患者（Isa-KRd组2例，KRd组1例）在轻度巩固期间死于心血管事件。然而，伊沙妥昔单抗治疗并未增加心血管毒性的总体发生率，两组均保持在较低水平。

研究局限性与未来方向

作者评论说，由于高危组患者数量较少，亚组分析应谨慎解读。此外，涉及更新风险分层方法的亚组分析是探索性的。根据当前的统计分析计划，研究的当前随访尚不允许评估超过1年的持续MRD阴性数据以及两组间PFS的比较。

尽管必须承认这一局限性，但应注意，鉴于对照组观察到的特别有利的结果，根据近期正在进行的试验，MRD阴性被选为本试验的主要终点。这可能导致需要非常长的随访才能检测到长期结局的差异。更具体地说，PFS结果预计将在最后一名患者随机化后71个月时获得。

在缺乏VRd联合抗CD38单克隆抗体与KRd联合抗CD38单克隆抗体直接随机比较的情况下，需要支持这种新前线联合方案安全性和有效性的数据。多发性骨髓瘤是一种非常异质性的疾病，所有患者是否应接受相同治疗或不同患者可能从不同药物中获益，仍有待确定。

在本试验中，基于KRd的联合方案在适合移植的人群中耐受性良好，并且与基于硼替佐米的方案相比，显示出非常低的神经病变发生率。伊沙妥昔单抗通过静脉给药；然而，当前数据支持皮下给药的等效性，后者可减少患者的输注负担，并可能在未来进一步改善治疗依从性和耐受性。

结论与临床意义

本研究中观察到的良好耐受性使得长期多药治疗方法成为可能，从而实现了显著的1年持续MRD阴性率，高危和超高危患者（目前存在未满足医疗需求）中该优势得以保留。更具体地说，在高危和超高危患者中，试验已证明维持足够的治疗强度以确保有效疾病控制的重要性。

在快速发展的多发性骨髓瘤治疗格局中，基于KRd联合抗CD38单克隆抗体骨架的前线新型方案可能成为有价值的替代选择，这是基于其不同的毒性特征、在总体以及高危和超高危亚组中观察到的疗效，以及它们提供不同治疗计划（无论是否使用长期多药治疗）的潜力