一项正在进行的全球性、两阶段、开放标签、活性对照随机III期PRESERVE-003研究的阶段1，评估了新型pH敏感性抗CTLA-4抗体gotistobart对比多西他赛在无可行基因组改变的转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效。这些患者在接受PD-(L)1抑制剂联合铂类化疗或之后序贯治疗时出现疾病进展。结果显示，这种新型免疫疗法单药在总生存期方面带来了具有临床意义的改善。
作者在背景中写道，对于无可行动驱动基因突变的转移性鳞状NSCLC患者，使用PD-(L)1抑制剂的免疫检查点阻断是标准治疗，通常联合铂类化疗或序贯使用。一旦疾病进展，治疗选择有限，且长期以来相对不变。多西他赛联合或不联合VEGFR2抗体雷莫西尤单抗化疗代表了SoC。然而，多西他赛疗效有限且治疗相关毒性显著，因此该患者群体存在巨大的未满足需求。
Gotistobart的作用机制
与临床上使用的其他抗CTLA-4抗体不同，gotistobart的酸性pH敏感性作用机制避免了CTLA-4和抗CTLA-4抗体的溶酶体降解，从而同时保留了CTLA-4分子和抗体。通过在肿瘤微环境中保留高表面CTLA-4密度以更有效地清除调节性T细胞，与第一代抗CTLA-4抗体伊匹木单抗相比，gotistobart在小鼠中表现出更优的抗肿瘤活性和更少的免疫相关不良事件。
临床前与早期临床数据
在晚期实体瘤患者中进行的首次人体I/II期PRESERVE-001研究中，每3周给药一次的gotistobart显示出临床活性且安全性可控。对PRESERVE-001中27例可评估的转移性NSCLC患者（既往PD-(L)1抑制剂和铂类化疗后疾病进展）的初步分析显示，gotistobart具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。缓解率为29.6%（1例完全缓解和7例部分缓解），疾病控制率为70.4%。药代动力学分析进一步支持gotistobart的给药方案为6 mg/kg每3周一次，外加两次10 mg/kg每3周一次的负荷剂量。
PRESERVE-003研究设计与患者人群
III期PRESERVE-003研究评估gotistobart对比多西他赛在无可行基因组改变的转移性NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在接受一线或多线既往治疗（包括PD-(L)1抑制剂和其他免疫疗法，在铂类化疗后或联合化疗）后疾病进展。PRESERVE-003最初入组非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC患者，但根据NSCLC组织学亚组的无效性分析，数据监测委员会独立建议将入组限制为鳞状NSCLC患者。
PRESERVE-003的主要终点是OS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR和安全性。研究团队在《自然·医学》上报告了非关键性阶段1的疗效和安全性，重点关注转移性鳞状NSCLC患者。阶段1是探索性的，并未设计为证明疗效。
阶段1疗效结果：总生存优势显著
鳞状NSCLC患者按1:1随机分配至gotistobart 6 mg/kg联合两次10 mg/kg负荷剂量每3周一次组（45名患者）或多西他赛75 mg/m²每3周一次组（42名患者）。中位随访14.5个月后，gotistobart组死亡风险降低54%，中位OS尚未达到（95%置信区间9.3至不可评估），而多西他赛组中位OS为10.0个月（95% CI 6.2-11.9个月），风险比为0.46（95% CI 0.25-0.84，名义双侧p=0.0102）。作者评论说，12个月OS率的翻倍突显了在这一历史上预后较差的人群中获益的持久性。
本研究中观察到的OS曲线延迟分离与已知的免疫检查点抑制动力学一致，即免疫激活需要时间才能在影像学上观察到抗肿瘤效果，这与化疗的即时效应形成对比。
次要终点：PFS、ORR和缓解持续时间
尽管治疗组之间的中位PFS相似，但HR为0.69表明gotistobart有改善疾病控制的趋势。PFS尾部倾向于gotistobart，12个月PFS率为25.2%（95% CI 13.2%-39.2%），而多西他赛组为0%。这种PFS曲线的后期分离与OS模式相似，表明有一部分患者获得了持续的免疫学获益。
Gotistobart组的ORR为20%（95% CI 9.6%-34.6%），多西他赛组为4%（95% CI 0.6%-16.2%）。缓解尤其持久，gotistobart组的中位缓解持续时间为11.0个月（95% CI 3.5个月至不可评估），而多西他赛组为3.8个月（95% CI 3.5个月至不可评估）。
安全性特征
安全性可控，gotistobart组和多西他赛组分别有42%和49%的患者发生≥3级治疗相关不良事件。Gotistobart的不良事件特征与既往PRESERVE-001研究数据一致，并与伊匹木单抗报告的明确特征的免疫相关毒性相符，包括胃肠道、肝脏、内分泌和肺部免疫介导事件，这些事件主导了CTLA-4导向疗法的毒性谱。irAE的发生时间也与文献一致。未发现新的安全性信号。缓解策略包括密切监测（特别是结肠炎和免疫介导肺病等事件）、剂量中断以及使用皮质类固醇和/或支持性护理进行管理。
研究意义与未来方向
改善多西他赛（20多年来的SoC）的有限疗效一直是既往经治鳞状NSCLC患者中难以实现的目标。多项评估铂类、PD-(L)1抑制剂治疗后新疗法的研究未能证明OS优于多西他赛，这些既往失败突显了PRESERVE-003阶段1发现的重要性。正在进行的PRESERVE-003关键性阶段2旨在验证gotistobart在这一对新治疗方案有高度未满足需求的患者群体中的作用。
