托珠单抗(tocilizumab)

通用名：托珠单抗

商品名称：Actemra

全部名称：托珠单抗，罗氏抗，IL-6受体单克隆抗体注射剂，tocilizumab，Actemra

托珠单抗对新冠的治疗

有关托珠单抗对于新冠病毒感染者的用药治疗方案可参见文章：托珠单抗治疗新冠肺炎联合用药的方法？

适应症

用于类风湿性关节炎治疗：适用于一种或更多TNF拮抗剂治疗反应不佳的中度至严重-活动性类风湿性关节炎成年患者。

用法用量

类风湿性关节炎，托珠单抗可单独使用或与氨甲喋呤或其它DMARD联用。

1. 成年推荐剂量每4周：患者对一种或更多TNF拮抗剂反应不佳：当与DMARD联用或单药治疗时，推荐起始量是4 mg/kg接着基于临床反应增至8 mg/kg。嗜中性绝对计数(ANC)低于2000/mm3, 血小板计数低于100,000/mm3，或ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）高于正常上限(ULN)1.5倍患者建议不要开始用托珠单抗。

2. 建议每次输注托珠单抗剂量不要超过800 mg。

3. 给药为静脉输注用无菌术稀释至100 mL 0.9%氯化钠。在1小时期间单次静脉滴注。不要推注。

4. 调整剂量： 建议对某些剂量-相关实验室变化处理包括肝酶升高、白细胞减少、和血小板减少。

不良反应

一、>10%:

1、内分泌和代谢：血清胆固醇升高（19%-20%；儿童和青少年：≤2%）

2、肝：血清丙氨酸转氨酶升高（≤36%），血清天冬氨酸转氨酶升高（≤22%）

3、局部反应：注射部位反应（SubQ：儿童和青少年：15%-44%[体重≥30kg时发生率较高]；成人：7%-10%）

4、其他：输液相关反应（4%-20%）

二、1% - 10%:

1、心血管：高血压（6%），周围水肿（<2%）

2、皮肤科：皮疹（2%）

3、内分泌和代谢：甲状腺功能减退（<2%），低密度脂蛋白胆固醇升高（9%-10%；儿童和青少年：<2%）

4、胃肠道：腹泻（儿童青少年≥5%）、胃溃疡（<2%）、胃炎（1%）、口腔黏膜溃疡（2%）、口腔炎（<2%）、上腹痛（2%）、体重增加（<2%）

5、血液和肿瘤：白细胞减少（<2%），中性粒细胞减少（儿童和青少年<30kg，3级：26%；儿童和青少年≥30kg，3级：4%；成人，3级：3%-4%），血小板减少（1%）

6、肝脏：血清胆红素升高（<2%）

7、免疫学：抗体发展（儿童和青少年：≤6%；成人：<2%；中和，成人：≤1%）

8、感染：单纯疱疹感染（<2%）

9、神经系统：头晕（3%）、头痛（7%）

10、眼科：结膜炎（<2%）

11、肾：肾结石（<2%）

12、呼吸系统：支气管炎（3%）、咳嗽（<2%）、呼吸困难（<2%）、鼻咽炎（7%）、上呼吸道感染（7%）

三、未定义频率：

1、心血管：低血压

2、内分泌和代谢：高密度脂蛋白胆固醇增加

3、胃肠道：恶心

4、血液和肿瘤：恶性肿瘤

5、超敏反应：血管性水肿

6、耳：中耳炎

四、上市后报告：

1、皮肤科：蜂窝织炎，史蒂文斯-约翰逊综合征

2、胃肠道：胃肠道憩室炎、胃肠炎、胃肠穿孔、胰腺炎

3、泌尿生殖道：泌尿道感染

4、肝：肝衰竭、肝损伤、肝炎、肝毒性、黄疸

5、过敏性：过敏反应、超敏反应

6、感染：曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病、败血症、严重感染、水痘带状疱疹感染、病毒感染

7、神经系统：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变

8、神经肌肉和骨骼：多发性硬化症，败血性关节炎

9、呼吸系统：活动性肺结核，肺孢子虫属的细菌感染，肺炎

禁忌

对托珠单抗或制剂的任何成分过敏者禁用。

活动性感染。

注意事项

1、胃肠道穿孔：在胃肠道穿孔风险增加的患者中谨慎使用；据报道，穿孔患者通常继发于憩室炎。监测新出现的腹部症状；及时评估是否出现新症状。

2、血液学效应：可能发生中性粒细胞减少和血小板减少；可能需要治疗中断、调整剂量或间隔或中断治疗。监测中性粒细胞和血小板。对于ANC<2000/mm³或血小板计数<100000/mm³的巨细胞动脉炎（GCA）、多关节幼年特发性关节炎、类风湿关节炎（RA）或系统性幼年特发性关节炎患者，不要开始治疗；对于ANC<500/mm³或血小板计数<50000/mm³的患者，停止治疗。

3、肝脏影响：据报道，肝脏损伤会导致肝移植或死亡。可能在治疗开始后数月至数年内出现，可能出现肝转氨酶显著升高（>5×ULN）或伴有轻度转氨酶升高的肝功能不全的症状或体征。可能需要治疗中断、调整剂量或间隔或中断治疗。在治疗开始前和治疗期间监测LFT。不建议对基线ALT或AST>1.5×ULN的RA或GCA患者开始治疗；停止ALT或AST>5×ULN的治疗。

在治疗过程中出现肝损伤症状的患者应进行肝功能衰竭评估；LFT异常中断治疗（如ALT>3×ULN，血清总胆红素>2×ULN）；除非对异常肝功能检查另有解释且肝功能衰竭已恢复正常，否则不要重新开始治疗。同时服用肝毒性药物（如甲氨蝶呤）的患者发生转氨酶升高的风险增加。

4、带状疱疹再活化：已有报道带状疱疹再活化。

5、高脂血症：治疗与总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的增加有关；开始后4至8周进行监测，然后根据现行指南进行监测。

6、超敏反应：可能引起超敏反应或过敏反应；静脉给药时已报告包括死亡在内的过敏事件；超敏反应发生在术前患者、既往有或无超敏反应史的患者以及第一次输注时。治疗过敏反应的药物应可立即使用。

如果使用SubQ出现过敏反应症状，患者应就医。对托珠单抗产生过敏反应的患者立即停止治疗，并永久停止治疗。在临床研究中，需要停止治疗的反应包括全身红斑、皮疹和荨麻疹。

7、恶性肿瘤：托珠单抗的使用可能会影响对恶性肿瘤的防御；对恶性肿瘤的发展和病程的影响尚未完全明确；但是，在临床试验中观察到恶性肿瘤。

8、中枢神经系统脱髓鞘疾病：对已有或新近发病的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者慎用；罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病（多发性硬化症和慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变）已经发生。应监测所有患者脱髓鞘疾病的症状和体征。

9、肝损害：不推荐用于活动性肝病或肝损害患者。不建议对基线ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）>1.5×ULN的RA（类风湿）和GCA（巨细胞动脉炎）患者开始治疗。

贮藏

在2°C至8°C（36°F至46°F）温度下保存。

不要冷冻，避光，保持干燥。

丢弃小瓶中剩余的未使用产品。

作用机制

托珠单抗(tocilizumab)是一种免疫球蛋白IgG1(γ1，κ)子类重组人源化抗-人白介素6(IL-6)受体单抗，有典型的H2L2多肽结构。每条轻链和重链分别由214和448氨基酸组成。四条多肽链通过分子内和分子间二硫键连接，ACTEMRA的相对分子质量约148kDa。

安全与疗效

一项由112名SJIA（全身型幼年特发性关节炎）患者参与的国际性、多中心、对照试验证实了托珠单抗的安全性和有效性。这些参与者是用非甾体类抗炎药物和类固醇类药物治疗效果不佳或不能适用这些药物的2-17岁SJIA患者，他们每两周接受一次托珠单抗输液或安慰剂输液治疗。

有疗效是指至少改善美国风湿病学会JIA疗效变量的30%，并在改善前七天没有发烧。治疗组85%的患者对托珠单抗有应答，而安慰剂组只有24%。在该项试验的长期随访期间，治疗组出现3例巨噬细胞活化综合征（MAS）。MAS是儿童全身型炎症疾病的潜在致命并发症，据认为它是由某些免疫细胞的过度活化及增殖引起。

为观察托珠单抗对类风湿关节炎(RA)患者的疗效,以及对患者免疫球蛋白、辅助性T细胞水平的影响。选择了RA患者90例,随机分为对照组与观察组,每组45例。对照组患者接受英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗方案,观察组患者接受托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗方案。两组患者均连续治疗6个月。

比较两组患者治疗后的临床疗效;分别检测两组患者治疗前后血清中免疫球蛋白、T辅助细胞-1(T helper1,Th1)以及调节性T细胞(T Regulatory,Treg)的水平。结果治疗后,两组患者晨僵、关节压痛及关节肿胀情况均有所好转,且观察组患者的上述症状情况好转程度明显优于对照组(P<0.05)。

两组患者血清中IgG及Th1细胞水平均显著降低,且观察组患者血清中2种细胞水平显著低于对照组(P<0.05);而两组患者Treg细胞水平均有明显升高,且观察组Treg水平显著高于对照组(P<0.05)。结论托珠单抗可有效改善RA患者临床症状,改善患者免疫功能紊乱,具有较好的临床疗效。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2e5365ff-cb2a-4b16-b2c7-e35c6bf2de13/spl-doc?hl=tocilizumab