曲美替尼+达拉非尼治疗器官移植后出现的皮肤黑色素瘤

引言

随着手术技术的改进，优越的移植后护理增加了实体器官移植后的移植物存活时间；在临床实践中，终身免疫抑制的并发症越来越普遍。由移植引起的黑色素瘤风险是普通人群的2-12倍，这对器官移植受者（OTR）的监测和管理具有重要意义（肿瘤负荷高）。已知黑色素瘤的多种风险因素包括免疫抑制，非典型痣，紫外线照射以及皮肤癌病史或家族史等。

在这里，报告一例移植后出现的皮肤黑色素瘤病例，使用曲美替尼+达拉非尼治疗，该病例突显了OTR中该疾病的发生率和死亡率。鉴于OTR黑色素瘤的风险增加且转移的可能性很高，皮肤科医生应密切监测并立即开展多学科护理。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

病例报告

一名66岁白人女性于2001年因家族性肥厚性心肌病接受了心脏移植手术，并接受环孢菌素治疗。她于2005年就诊皮肤科评估脐部快速增长的色素病变。活组织检查发现，该病变为原发性恶性黑色素瘤，其Breslow厚度为17.5 mm。进行了广泛的局部切除，前哨淋巴结活检显示，腹股沟左侧发现1/1个阳性淋巴结，在腹股沟右侧发现0/1个阳性淋巴结。

2008年，正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）检测到左腹股沟淋巴结复发，随后左侧腹股沟淋巴结清扫术发现18/21个淋巴结阳性。此时，对患者左腹股沟进行了定量辅助放射治疗。

2011年，PET/CT发现多灶性腹膜后淋巴结肿大，CT引导下活检确诊为转移性黑色素瘤。检测到BRAF V600E突变，并且患者参加了联合达拉非尼和曲美替尼治疗（分别为选择性BRAF和丝裂原活化蛋白激酶抑制剂）3期临床试验。患者很好地耐受这个治疗方案，15个月没有疾病复发迹象。

2013年头骨右侧发现单处转移，接受立体定向放射治疗（15000 Gy）。由于肿瘤进展，患者退出研究，并在今年晚些时候死于转移性疾病的并发症。

讨论

在本报告中，重点关注OTR中移植后的新发黑色素瘤，这是临床实践中较常见的。黑色素瘤是一种免疫反应性肿瘤。因此，可以预计医源性免疫抑制会使移植后的黑色素瘤结果恶化，但迄今为止，没有高质量的研究能够解决OTR的这一问题。

小型回顾性研究发现，Breslow厚度与该群体中的黑色素瘤生存期呈负相关。Matin等发现，在100名移植患者中，黑色素瘤厚度大于2 mm的OTR（AJCC TNM分期T3或T4）预后明显差于有相似肿瘤的免疫功能正常患者。而≤2mm厚度的肿瘤（TNM分期T1和T2）预后没有差异。这些数据表明，医源性免疫抑制可能与肿瘤厚度大患者的预后较差相关，并表明OTR需要进行密切监测和早期诊断。

前哨淋巴结阳性是黑色素瘤死亡的最强预测因子。研究者认为本文患者病情不太可能通过手术控制，因为原发病灶Breslow厚度17.5 mm且出现了淋巴结阳性。在诊断时未进行淋巴结切除术，因为未发现该手术可改善早期淋巴结肿大的生存期。

转移性黑色素瘤无法治愈，其诊断后的中位生存时间为7.5个月。常规治疗策略（如手术、化学疗法和放射疗法）在限制肿瘤转移进展方面效果不大，并且通常与不良事件和生活质量降低相关。令人欣慰的是，免疫治疗和分子靶向治疗在不可切除性转移性黑色素瘤患者亚组中取得了部分成功。高剂量白细胞介素-2和抗-CTLA-4（ipilimumab）和抗-PD-1（nivolumab）单药或联合治疗实现了5年以上的长期生存。分别靶向BRAF和MEK1的达拉非尼和曲美替尼单药治疗实现了长达3年的无进展生存。

达拉非尼/曲美替尼的临床前和早期开发研究显示出有希望的结果，相比单独使用时副作用较少且肿瘤耐药性较低。本文患者患有BRAF V600突变型转移性黑色素瘤，因此被认为适合参加BRAF和MEK抑制剂联合治疗3期临床试验。她对治疗的初始反应非常好，无进展生存期（15个月）比中位数高出或5.5个月（单药治疗9.4个月vs 6个月至7个月）。

黑色素瘤是器官移植的潜在致命并发症，重度黑色素瘤可以显著降低生活质量和OTR的生存率。治疗患有黑色素瘤的OTR，最佳配置是由移植团队领导的多学科诊疗。存在危及生命的肿瘤时，仔细权衡移植物排斥风险与黑色素瘤死亡风险之后，应考虑减少或改变免疫抑制。皮肤科医生在此评估中发挥关键作用，因为他们可能是唯一能够量化肿瘤负荷的团队成员。对于本文患者，决定不减少免疫抑制，因为患者认为环孢素治疗方案对保持同种异体移植功能是非常必要的。

本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。

医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅