阿法替尼相关的中毒性巨结肠不良事件

研究人员报告了第一例阿法替尼相关的中毒性巨结肠不良事件。阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。

病例报告

一名59岁的非吸烟者于2018年2月被诊断出肺部IV期腺癌。患者咳嗽和呼吸困难持续两个月。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示，右侧中叶原发性肿瘤伴多发双侧肺内转移。进行计算机断层扫描引导的活检，组织学与肺腺癌一致。表皮生长因子受体（EGFR）突变检测显示EGFR基因外显子19中15-核苷酸缺失。

患者于2018年4月下旬开始每天服用阿法替尼40mg。10天后，因高烧、腹痛和重度腹泻（每天大便6次）入院。入院时，患者体温为40.5°C，脱水，低血压，血压为107/67 mmHg，心率为120次/分。腹部检查显示脐旁压痛。血液检查显示白细胞计数为1.99×109/L（正常值：3.89-9.93×109/L），中性粒细胞计数为1.50×109/L（正常值：2.01-7.42×109/L），血红蛋白为12.5 g/dL，肌酐为52μmol/L（正常值：49-82μmol/L）。钾水平低至3.1 mmol/L（正常值：3.6-5.0 mmol/L）。肝功能：丙氨酸氨基转移酶为178单位/L（正常值：8-45单位/L），天冬氨酸氨基转移酶为131单位/L（正常值：15-37单位/L）。

腹部X线（AXR）显示明显的横结肠扩张，最大宽度为8.1 cm。阿法替尼停药，并用静脉注射液补充水分。开始经验性静脉注射环丙沙星（每12小时400mg），观察到持续发烧和腹泻，抗生素随后加强至静脉注射头孢噻肟（每12小时1g）。粪便细菌、真菌和病毒培养物以及艰难梭菌毒素和培养物均显示阴性，血培养物和巨细胞病毒pp65抗原水平也是如此。研究人员认为不是感染，停用抗生素。

阿法替尼停药后，症状逐渐好转。AXR显示结肠扩张消退。肝功能随后改善。总体而言，临床过程与使用阿法替尼引起的中毒性巨结肠及肝炎一致，症状随阿法替尼的停用而改善。之后患者换用吉非替尼。可以很好地耐受吉非替尼，没有明显的胃肠道或肝脏毒性。

讨论

据我们所知，这是首次报道阿法替尼相关毒性巨结肠病例。已知阿法替尼可引起胃肠道副作用：参加44项临床试验的4257名患者中，697名（16％）发生3-4级腹泻。在LUX-Lung 3试验中，96％的患者出现腹泻，15％的严重程度为3级。

中毒性巨结肠的诊断标准如下：

（1）发热，体温>38.6℃；（2）心动过速，＞120次/min；（3）血白细胞＞10.5×109/L；（4）贫血；

加上脱水、精神意识障碍、电解质紊乱和低血压中的至少一项。

除白细胞计数外，本文患者符合中毒性巨结肠的诊断标准，但白细胞减少症确实可以反映重度全身性炎症反应综合征，非常类似于诊断标准中的中性白细胞增多症。

中毒性巨结肠是一种可能致命的疾病，它引起的并发症包括结肠穿孔。据报道死亡率为19％。中毒性巨结肠的常见原因包括炎性肠病和感染性结肠炎，尤其是艰难梭菌感染。巨细胞病毒性结肠炎，隐孢子虫感染和卡波西氏肉瘤在人类免疫缺陷病毒感染患者中引起中毒性巨结肠。据报道，减慢结肠运动的药物，包括抗腹泻和抗胆碱能药物，与中毒性巨结肠发展有关。

药物治疗是与炎性肠病和艰难梭菌感染相关中毒性巨结肠的一线治疗。对于未改善的患者，可能需要手术治疗。

需要警惕这种罕见但致命的不良事件。对于任何与阿法替尼使用相关的胃肠道副作用，不可仅处方止泻药物，对全身毒性和AXR评估有助于识别中毒性巨结肠。出现阿法替尼相关中毒性巨结肠时，建议停用阿法替尼，补液，进行微生物检查，经验性给予抗菌药物，并且放射学监测结肠扩张。

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