阿法替尼皮肤毒性的预防性治疗：初步研究

靶向药物相关的皮肤毒性可能潜在地影响患者的生活质量和治疗依从性，并使皮肤易于发生细菌、真菌或病毒感染。迫切需要采取治疗和预防措施来管理这类毒性，使得患者继续接受治疗，保持最大的耐受性并避免延误和中断治疗。减少EGFR激酶抑制剂（TKI）相关不良事件有望使晚期肺癌患者获得更好的临床结果、更好的依从性和更高的生活质量。严重的局部皮肤毒性治疗主要使用能够减少炎性细胞募集的药物。

白藜芦醇苷（PD）是从中药虎杖根茎中提取的一种多酚。在许多药效学研究中，PD显示出有效的抗炎、抗氧化、抗过敏和抗癌活性。此外，PD可以干扰人角质形成细胞中的EGFR系统，这种作用可能涉及皮肤中炎症和修复相关过程的调节。此外，PD诱导β-防御素产生，减少炎症反应；初步的人体内研究表明，每日补充PD显著降低脂质过氧化水平。

所有这些数据促使我们考虑将PD作为阿法替尼(Afatinib、BIBW 2992、Gilotrif)诱导皮疹的保护性治疗。一项回顾性试验研究评估了在EGFR突变IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中局部应用含PD乳膏制剂对阿法替尼诱导皮疹的保护作用。

共34名患者纳入分析。上表显示了患者的主要特征。75％的患者年龄超过65岁，91％的患者为非吸烟者。中位随访期为6个月。平均治疗持续时间（从开始治疗到停止治疗的日期）为6.4个月。

结果如下表所示。皮疹（所有级别）的发生率为41.2％，2级皮疹的发生率为20.6％，在患者中均未观察到3级皮疹。没有患者因毒性停止治疗。皮疹包括压痛，丘疹-脓疱和甲周炎。皮疹通常发生于治疗的前2周。

TKI诱导皮肤毒性的管理应被视为EGFR靶向治疗过程中维持患者生活质量的先决条件。文献综述显示，II期和III期试验中，45％-100％的患者出现皮疹。

皮疹主要出现在面部，颈部和上半身；面部通常是第一个受皮疹影响的区域。在治疗期间，皮疹往往会消退，并且在给药后偶尔会出现“突然发作”。在停止治疗后皮肤损伤消退没有瘢痕。

EGFR TKI相关皮疹的病理生理学尚不完全清楚。可以合理地假设抗EGFR疗法可以干扰角质形成细胞的增殖、分化、迁移和附着。此外，如上所述，用TKI治疗可能募集对皮肤组织有不利影响的炎性细胞。由于EGFR在表皮角质形成细胞，皮脂腺和毛囊上皮细胞中高表达，因此这些受体的抑制可产生特征性的皮肤病学效应。

根据专家意见，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了皮疹的治疗建议。患者应使用润肤剂治疗伴随抗EGFR治疗的皮肤干燥症。此外，EGF受体的抑制使对抗阳光暴露的保护功能丧失，导致更严重的皮疹症状。防晒产品应具有较高的防晒系数。另一方面，中度皮疹症状可能不需要干预，并且如有必要，克林霉素凝胶和/或局部使用氢化可的松可控制。应该指出，轻度皮疹症状也可以通过吡美莫司1％加四环素类似物组合来控制，例如口服多西环素或米诺环素（100mg，每天两次）。严重的皮疹需要停用抗EGFR药物，四环素类似物治疗，使用氢化可的松乳膏、克林霉素凝胶或吡美莫司，再加上口服抗炎皮质类固醇。

本研究中，皮疹的发生率为41.2％（2级20.6％），没有报告任何3级事件，也没有患者因为皮肤不良事件停止治疗。与文献报道的相比，皮疹发生率较低；实际上，在两项一线阿法替尼LUX-Lung 3和LUX-Lung 6临床试验中，皮疹的发生率在60％到80％之间。

该初步研究评估了白藜芦醇苷（PD）（一种耐受良好的天然提取物）的活性，用于在阿法替尼治疗期间预防皮肤毒性，避免使用抗生素。研究结果表明，使用含PD乳膏对皮疹进行主动预防性治疗可以降低接受阿法替尼治疗的患者≥2级皮肤毒性的发生率。

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