卡博替尼治疗晚期胆管癌2期研究

胆管癌是是一种罕见恶性肿瘤，预后不良。研究数据显示，肝内胆管细胞癌（ICC）在全球范围内的发病率正在上升。如果早期发现手术可以治愈，但复发率高达70％至75％，5年总生存率低至5％至10％。不可切除性/晚期ICC的标准一线治疗包括吉西他滨和铂类化疗，中位总生存期（OS）约为1年。除一线外尚未建立标准疗法，并且针对该疾病还没有批准靶向疗法。二线使用其他方案如含氟嘧啶或紫杉烷治疗方案，中位无进展生存期（PFS）2.8个月，中位OS为7.5个月。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种口服多激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR2（半抑制浓度，0.035 nM）和MET（半抑制浓度，1.3 nM）。由于VEGF/VEGFR2和HGF/MET途径之间的复杂相互作用，这两种受体的双重抑制具有协同抗肿瘤作用。

进行了分析MET抑制在胆管癌中作用的第一项2期临床研究，在晚期难治性胆管癌患者中评估了卡博替尼。该研究的主要目的是评估卡博替尼（每日口服60 mg）的PFS。

患者特征

2013年10月至2014年6月期间，19名患者入组，并接受了至少1剂卡博替尼治疗。患者的中位年龄为67岁。53％的患者之前接受过一种疗法后进展，47％的患者之前接受过两种疗法后进展。

患者接受中位2个周期（范围，1-10个周期）的治疗。由于不良事件，分别有11名患者（57.9％）和1名患者（5.3％）剂量减少至40和20 mg。治疗的中位持续时间为57天（范围8-278天）。在分析时，所有19名患者均已停止卡博替尼治疗：11名患者因放射学进展，5名因为根据RECIST标准判断临床进展且疾病稳定，2名因为不良事件，1名死亡。

导致停药的不良事件是3级肠外瘘和3级胃肠穿孔。肠外瘘患者停药后恢复并继续接受后续治疗。胃肠穿孔患者在3周后去世。患者腹膜转移进展，因腹痛住院，3天后死亡。研究人员认为死亡事件发生的原因为疾病进展的并发症。

因进展退出研究后，16名患者中有6名（38％）接受了进一步的系统治疗，包括：5-氟尿嘧啶/亚叶酸（n=1），5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂（n=2），厄洛替尼（n=1），程序性死亡配体1抑制剂MPDL280A（临床试验，n=1），干细胞激酶抑制剂BBI503（临床试验，n=1）。

安全性

较常见的药物相关不良事件（任何级别）是：疲劳（74％），天冬氨酸氨基转移酶升高（74％），血小板减少症（63％），其中大多数是1级或2级。

可能与VEGF抑制有关并且归因于治疗的不良事件包括：疲劳（74％），高血压（37％），腹泻（26％），粘膜炎（37％），手足综合征（21％），轻微出血（5％）。

89％的患者报告3级和4级不良事件，包括但不限于：中性粒细胞减少症（5％），高胆红素血症（5％），鼻出血（5％），肠穿孔（5％），肠外瘘（5％），高血压（11％）。

没有患者出现肝功能衰竭，也没有发生治疗相关死亡事件。

疗效

在16周，12名患者未能保持疾病控制，判定无法满足进入第2阶段的标准，该研究终止。

中位随访时间为5.2个月，中位无进展生存期PFS为1.8个月（95％置信区间，1.6-5.4个月），中位总生存期OS为5.2个月（95％置信区间，2.7-10.5个月）。没有观察到客观反应。在16周时5名患者（26％）病情稳定。

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