瑞格非尼治疗晚期实体瘤I期剂量递增研究

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，可以靶向RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。根据临床前数据，I期剂量递增研究评估了瑞格非尼治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和疗效。  

患者特征及剂量增加

总共53名患者参加了该研究。中位年龄为60岁（范围20-77）;所有患者均为白人，多数为男性（n=30,57％）。关于ECOG体力状态评分，26名患者（49％）为0分，25名患者（47％）为1分，2名患者（4％）为2分。最常见的肿瘤类型是结直肠癌（n=16,30％）。患者接受过多种疗法，全身抗癌方案中位数为3种（范围0-9）。

对于所有患者，治疗的中位持续时间为78天（范围3-1,239）。在所有剂量水平下，50名患者（94％）接受的剂量为原计划的50％以上，38名患者（72％）接受的剂量为原计划的70％以上。

51名患者在数据截止（2009年6月29日）时已停止治疗；2名患者仍在接受治疗，治疗持续时间分别为40.8和21.0个月。停药的原因如下：疾病进展（n=30），AE（n=17），由疾病进展导致的死亡（n=2），撤回知情同意（n=2）。

安全性

总体而言，44名患者（83％）至少经历过一次治疗相关不良事件（AE）。最常见的治疗相关AE包括声音变化，手足皮肤反应，粘膜炎，腹泻和高血压。最常见的3-4级治疗相关AE包括手足皮肤反应，高血压，腹泻和皮疹/脱屑。治疗相关AE的发生率随剂量水平增加而增加。没有报告5级治疗相关AE。16名患者（30％）出现治疗相关严重AE（n=3：高血压;n=2：腹泻，感染，腹痛;n=1：过敏反应，心肌缺血/梗塞，疲劳，体重减轻，脱水，中枢神经系统出血伴可能脑转移，脂肪酶升高，嗜睡，疼痛，支气管痉挛，手足皮肤反应，皮疹/脱屑和荨麻疹）。

确定最大耐受剂量

第1周期发生治疗相关剂量限制性不良事件（DLT）导致剂量减少、治疗暂时中断或永久停止治疗的情况，如上表所示。剂量水平为10至60 mg时，没有患者出现需要调整剂量的不良事件。在120mg（溶液）剂量水平下，2名患者感染了不明病原体，不能排除与研究治疗的关系。进一步进行试验后，这些感染事件不再被视为DLT。然而，为了确保足够的安全性评估，扩展该队列，共招募了8名患者，其中一名患者在第1周期间经历了剂量限制性手足皮肤反应。

使用片剂120mg继续进行剂量递增。在120mg片剂队列中没有患者经历DLT，剂量递增为160mg，其中最初入组的患者均没有出现DLT。在220mg时，2名最初入组的患者报告剂量限制性手足皮肤反应，需要减少剂量。由于皮肤毒性被认为是多激酶抑制剂（如索拉非尼和舒尼替尼）的常见毒性，并且通常可通过治疗或剂量减少控制，因此修订了研究方案，允许扩展该剂量队列。

为了更准确的评估耐受性，12名患者参加160和220mg剂量队列。最终，160mg剂量队列12名患者中，2名患者在第1周期报告剂量限制性不良事件，导致瑞格非尼给药剂量变化；而220mg剂量队列12名患者中，5名患者报告剂量限制性不良事件。此外，对于在第1周期或第2周期中发生的AE，160mg剂量队列12名患者中的3名报告需要调整剂量的不良事件，而220mg剂量队列12名患者中有9名患者报告。因此，将160mg每日一次片剂给药确定为瑞格非尼治疗的最大耐受剂量水平。

药效学

通过DCE-MRI对血浆血管生成细胞因子和肿瘤灌注分析进行药效学评估。给药21天后的DCE-MRI评估显示，对于120mg（溶液）、160mg（片剂）和220mg（片剂;参见上图A）的剂量水平，钆造影剂在60秒内的初始AUC平均降低40％或以上。第1周期至第3周期不同时间点的血浆sVEGFR-2浓度的降低是剂量依赖性的（参见上图B）。血浆VEGF浓度在给药21天内增加，并在治疗中断期间（7天）恢复至基线水平（参见上图C）。

疗效

在53名接受瑞格非尼治疗的患者中，47名可评估肿瘤反应。总体而言，35名患者（66％）实现了疾病控制（即，部分反应或疾病稳定）：32名患者（60％）疾病稳定，3名（6％）部分反应。12名患者（23％）观察到疾病进展，6名患者（11％）无法评估。

3名患者部分反应（肾细胞癌：60mg溶液，至进展时间20.6个月；骨肉瘤：120mg溶液，至进展时间8.3个月；结直肠癌：220mg片剂，由于AE导致5.3个月后停止治疗）。此外，2名患者在一次肿瘤评估中肿瘤缩小超过30％，后无法确定，总体最佳反应评估为疾病稳定（胰腺癌：持续21.0个月；肺泡软组织肉瘤：至进展时间8.9个月）。

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