凡瑞克说明书

凡瑞克说明书

通用名：安立生坦

商品名称：凡瑞克

全部名称：安立生坦，凡瑞克，Ambrisentan，Volibris，Endobloc

【适应症】

适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性PAH(64%)或结缔组织病相关性PAH（32%）病因学特征的患者。

【用法用量】

必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。

成人剂量

起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日一次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日一次。

药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日一次剂量的研究。在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测。

育龄期女性

女性只有在妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受凡瑞克治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试。

已存在的肝损害

目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。

肝转氨酶升高

其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5x ULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。

与环孢素A合用

与环孢素A合用时，凡瑞克的剂量应控制在5 mg每日一次以内。

【不良反应】

 关键临床研究的经验

在480多名PAH患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据获得的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已经过安慰剂校正，定义为常见（≥1/100，<1/10）和不常见（≥1/1000，<1/100）。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。

1、血液和淋巴系统异常

常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）

免疫系统异常

不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹）

2、神经系统异常

常见：头痛

3、心脏异常

常见：心悸

4、血管功能异常

常见：潮红

5、呼吸系统、胸和纵膈异常

常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎

在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。

6、胃肠系统异常

常见：腹痛、便秘

7、全身性疾病和给药部位各种反应

常见：液体潴留、外周性水肿

长期临床研究的经验

在500多名PAH患者中评价了安立生坦的长期安全性（>3个月）。根据非安慰剂对照临床试验数据确定的药物不良反应如下。反应频率定义为非常常见（≥1/10）和常见（≥1/100, <1/10）。

1、血液和淋巴系统异常

非常常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）

2、免疫系统异常

常见：过敏（包括药物过敏）

3、神经系统异常

非常常见：眩晕、头痛

4、心脏异常

非常常见：心悸

5、血管功能异常

非常常见：潮红（包括潮热）

6、呼吸系统、胸和纵膈异常

非常常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难（活动时呼吸困难）

7、胃肠系统异常

非常常见：腹痛（包括上腹痛和下腹痛）、恶心

常见：呕吐、便秘

8、皮肤及皮下组织类异常

常见：皮疹（红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒）

9、全身性疾病和给药部位各种反应

非常常见：疲劳、液体潴留（包括体液超负荷）、外周性水肿

常见：虚弱

10、眼器官异常

常见：视觉损害（包括视物模糊）

上市后经验

除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。由于这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此无法估计其发生频率。

血液及淋巴系统异常

未知：需要输血的贫血

心脏异常

未知：心力衰竭（与液体潴留有关）

肝胆异常

常见：肝转移酶升高

未知：肝损伤，自身免疫性肝炎

在使用凡瑞克治疗过程中，有报道发生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原因 不明的肝损伤。

血管异常

未知：低血压

【禁忌】

妊娠分类X

在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/day以及在兔子≥7 mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。

凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。

特发性肺纤维化（IPF）

特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

重度肝功能损害

对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。

【药物相互作用】

用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。

体内研究

安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：

酮康唑

奥美拉唑

昔多芬

西地那非或他达拉非

利福平 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：

华法令

地高辛

昔多芬

西地那非或他达拉非

乙炔雌二醇/炔诺酮

环孢素A

一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。

与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露产生有临床意义的影响。

健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和UGTs的诱导剂）后，安立生坦的暴露量一过性升高（约2倍）。然而，在用药后第7天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量。

【毒理研究】

遗传毒性：

安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性， Ames 试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。

生殖毒性：

啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。

大鼠经口给予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8 倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD 的28 倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD 的 236 倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10 mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。

大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51 和170 倍。

致癌性：

为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30 和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为 MRHD 的 8-48 倍；小鼠给药初始剂量为 50、150、和 250mg/kg/天，为MRHD 的 28-140 倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第 51 周时分别将剂量降为20 和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69 和第93 周时停药。

雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第 39 周时剂量降至150 mg/kg/天，并在第96 周（雄性）或第76 周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。

【凡瑞克注意事项】

1、血液学改变：在应用其它内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在本药的临床试验中也有出现。这些指标的下降出现在开始本药治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受本药治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。

有7％接受本药治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。

应在开始本药治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用本药治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止本药治疗。

2、液体潴留：外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10mg本药治疗的患者外周性水肿的发生率更高。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。

此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用本药治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。

如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如本药或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断本药治疗。

3、精子计数下降：为期5个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能III级和IV级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中1名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后2个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据，不能排除如本药的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。

4、肺静脉闭塞性疾病：如果患者在起始使用血管扩张剂如本药期间出现急性肺水肿，需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊后应停用本药。

5、本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。

尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHO I 级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。

6、育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。

7、潜在的肝脏损害 ：应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）可见肝酶升高。根据临床指征监测肝功能检查指标，如果转氨酶（谷丙转氨酶，ALT或谷草转氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，则不推荐使用凡瑞克。