阿贝西利(Abemaciclib)的说明书

阿贝西利(Abemaciclib)是口服CDK4/6选择性抑制剂，属抗肿瘤药，通过阻断细胞周期G1/S转换抑制乳腺癌细胞增殖。适用于HR阳性、HER2阴性乳腺癌辅助及晚期治疗，可联合内分泌治疗或单药使用。

药物名称

通用名称：阿贝西利、Abemaciclib

商品名：Verzenio

适应症

乳腺癌

与芳香化酶抑制剂或他莫昔芬联合，用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。

与芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）联合，用于男性和绝经后女性激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的初始治疗。

与氟维司群联合，用于内分泌治疗后疾病进展的成人激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

单药用于内分泌治疗后疾病进展且既往接受过转移性疾病化疗的成人激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

作用机制

CDK4和6的选择性抑制剂。CDK4和CDK6通过调节肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤的磷酸化，参与调控细胞周期从G1期进入S期。抑制细胞周期从G1期进入S期，并减少乳腺癌细胞增殖。阿贝西利(Abemaciclib)与抗雌激素联合或作为单药，在乳腺肿瘤异种移植模型中缩小肿瘤体积。

一般事项

治疗前筛查

获取基线全血细胞计数（CBC）和肝功能检查。开始治疗前确认有生殖潜能女性的妊娠状态。

患者监测

治疗最初2个月每2周监测CBC和肝功能，接下来2个月每月监测，之后按临床指征监测。监测间质性肺病或肺炎的体征或症状。监测静脉血栓栓塞症（如深静脉血栓形成、肺栓塞）的体征或症状。

其他一般考虑

接受阿贝西利(Abemaciclib)联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗的绝经前或围绝经期女性，应按当前诊疗标准接受促性腺激素释放激素（GnRH，黄体生成素释放激素）激动剂（如戈舍瑞林）治疗。接受阿贝西利(Abemaciclib)与芳香化酶抑制剂联合治疗的男性，应按当前诊疗标准接受GnRH激动剂治疗。

剂量与给药

给药方式

口服给药，每日两次。

药物不受进食影响，每天大约同一时间给药。

整片吞服；不要掰开、咀嚼、压碎或分割。

如漏服或呕吐，按原定时间服用下一次剂量。不要加倍剂量或额外补服。

药物使用限制：成人乳腺癌，不推荐低于50mg每日两次的剂量。

推荐剂量

成人乳腺癌

早期乳腺癌辅助治疗

150mg，每日两次，与芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）或他莫昔芬联合。继续治疗2年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

晚期乳腺癌初始治疗

150mg，每日两次，与芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）联合。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

既往治疗过的晚期乳腺癌（联合治疗）

150mg，每日两次，连续给药；与氟维司群500mg肌内注射联合，第1周期第1、15、29天给药，此后每月一次。

既往治疗过的晚期乳腺癌（单药治疗）

200mg，每日两次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

推荐文章：阿贝西利(Abemaciclib)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）剂量递减方案

不推荐低于50mg每日两次的剂量；如50mg每日两次仍不能耐受，应停用阿贝西利(Abemaciclib)。

单药阿贝西利(Abemaciclib)起始剂量为200mg每日两次时：第一次毒性恢复后，重新开始150mg每日两次；第二次毒性恢复后，重新开始100mg每日两次；第三次毒性恢复后，重新开始50mg每日两次；第四次毒性发生后，停用阿贝西利(Abemaciclib)。

阿贝西利(Abemaciclib)与氟维司群、他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合，起始剂量为150mg每日两次时：第一次毒性恢复后，重新开始100mg每日两次；第二次毒性恢复后，重新开始50mg每日两次；第三次毒性发生后，停用阿贝西利(Abemaciclib)。

（2）血液学毒性

发生4级血液学毒性，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；毒性改善至2级或以下时，以减少的剂量恢复治疗。

首次发生3级血液学毒性时，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；毒性改善至2级或以下时，以相同剂量恢复治疗。

3级血液学毒性复发，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；改善至2级或以下时，以减少的剂量恢复治疗。

发生1级或2级血液学毒性，无需调整剂量。如有临床指征，可使用造血生长因子（如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）；但应在最后一剂造血生长因子后至少48小时，且毒性改善至2级或以下后，才恢复阿贝西利(Abemaciclib)。

（3）腹泻

发生3级或4级腹泻，或需要住院的腹泻，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；腹泻改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗。

对于持续≥24小时的持续性2级腹泻，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；腹泻缓解后，以相同剂量恢复治疗。

2级腹泻仍持续或复发，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗。

发生1级腹泻，无需调整剂量。

（4）肝毒性

4级血清ALT和/或AST升高（即>20倍ULN），或血清ALT和/或AST升高>3倍ULN且总胆红素>2倍ULN且无胆汁淤积，停用阿贝西利(Abemaciclib)治疗。

3级血清ALT和/或AST升高（即>5倍ULN但≤20倍ULN）且总胆红素≤2倍ULN，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；毒性改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗。

2级血清ALT和/或AST升高（即>3倍ULN但≤5倍ULN）且总胆红素≤2倍ULN，无需调整剂量。

对于持续性或复发性2级血清ALT和/或AST升高且总胆红素≤2倍ULN，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；改善至1级或基线时，以减少的剂量恢复治疗。

发生1级血清ALT和/或AST升高（即超过ULN但≤3倍ULN）且总胆红素≤2倍ULN，无需调整剂量。

（5）间质性肺病（ILD）/肺炎

3级或4级ILD/肺炎，永久停用阿贝西利(Abemaciclib)治疗。

发生2级ILD/肺炎，无需调整剂量。如尽管采取最佳支持措施长达7天，2级ILD/肺炎仍持续或复发，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；改善至1级或基线时，以减少的剂量恢复治疗。

1级ILD/肺炎，无需调整剂量。

（6）静脉血栓栓塞事件

对于早期乳腺癌患者发生的任何级别静脉血栓栓塞事件，中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗并按临床指征治疗；稳定后恢复阿贝西利(Abemaciclib)治疗。

对于晚期或转移性乳腺癌患者的1级或2级静脉血栓栓塞事件，无需调整剂量。

对于晚期或转移性乳腺癌患者的3级或4级静脉血栓栓塞事件，中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗并按临床指征治疗；稳定后恢复阿贝西利(Abemaciclib)治疗。

（7）其他毒性

3级或4级不良事件，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；毒性改善至1级或基线时，以减少的剂量恢复治疗。

2级不良事件，无需调整剂量。

2级不良事件仍持续或复发，暂时中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗；改善至1级或基线时，以减少的剂量恢复治疗。

1级不良事件，无需调整剂量。

2、影响肝微粒体酶的的剂量调整

酮康唑避免同时使用，仅在其他强效CYP3A抑制剂无法避免时，才将剂量降至100mg每日两次。

与中效CYP3A抑制剂同时使用，监测阿贝西利(Abemaciclib)毒性体征，并考虑针对不良事件调整剂量。

3、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝损伤

重度既存肝损伤（Child-PughC级）：将给药频率降至每日一次。

轻度或中度既存肝损伤（Child-PughA或B级）：无需调整剂量。

（2）肾损伤

轻度或中度肾损伤（Clcr30–89mL/min）：无需调整剂量。

重度肾损伤患者应谨慎使用，并密切监测毒性体征。

（3）老年患者

无具体剂量建议。

不良反应

常见不良反应（≥20%）

腹泻、中性粒细胞减少、恶心、腹痛、感染、疲乏、贫血、白细胞减少、食欲下降、呕吐、头痛、脱发、血小板减少。

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注意事项

1、腹泻

腹泻频繁发生，可导致脱水或感染。中位起病时间6–8天。临床试验中2级或3级腹泻的中位持续时间分别为6–11天或5–8天。监测腹泻发生情况，并在出现稀便的第一时间立即给予适当治疗（如止泻药、补液）。如发生腹泻，可能需要暂时中断、降低剂量或停用阿贝西利(Abemaciclib)。

2、中性粒细胞减少

已有中性粒细胞减少报告，包括发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性脓毒症。3级或以上中性粒细胞减少的中位起病时间29–33天。3级或以上中性粒细胞减少的中位持续时间11–16天。基线时监测CBC，治疗最初2个月每2周一次，接下来2个月每月一次，之后按临床指征监测。如发生中性粒细胞减少，可能需要暂时中断、降低剂量或停用阿贝西利(Abemaciclib)。如有临床指征，可使用造血生长因子（如G-CSF）；但应在最后一剂造血生长因子后至少48小时，且毒性改善至2级或以下后，才恢复阿贝西利(Abemaciclib)。

3、ILD/肺炎

CDK4和CDK6抑制剂（包括阿贝西利(Abemaciclib)）已有严重、危及生命或致死性ILD/肺炎报告。通过临床和影像学监测ILD或肺炎的表现。如出现ILD或肺炎表现且已排除其他病因（如感染、肿瘤），可能需要暂时中断、降低剂量或停用阿贝西利(Abemaciclib)。

4、肝毒性

已有肝毒性报告。3级或以上AST升高的中位起病时间71–185天；这些升高在11–15天内消退。基线时监测肝功能检查（即血清ALT、AST和胆红素），治疗最初2个月每2周一次，接下来2个月每月一次，之后按临床指征监测。如发生肝毒性，可能需要暂时中断、降低剂量或停用阿贝西利(Abemaciclib)。

5、血栓栓塞事件

已有静脉血栓栓塞事件报告，有时致命，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、锁骨下和腋静脉血栓形成、下腔静脉血栓形成。监测静脉血栓栓塞事件的表现，包括肺栓塞。早期乳腺癌患者发生任何级别静脉血栓栓塞事件时，以及晚期或转移性乳腺癌患者发生3级或4级静脉血栓栓塞事件时，中断阿贝西利(Abemaciclib)治疗。开始适当的医学干预。

6、胎儿/新生儿发病和死亡

可能造成胎儿伤害；动物中已显示胚胎胎儿毒性和致畸性。治疗期间避免妊娠。有生殖潜能的女性在接受阿贝西利(Abemaciclib)期间及停药后至少3周内应采取有效避孕措施。如妊娠期间使用或患者妊娠，应告知潜在胎儿风险。

禁忌症

无。

特定人群

1、妊娠

药物可能造成胎儿伤害，女性开始阿贝西利(Abemaciclib)治疗前进行妊娠试验。

2、哺乳

尚不清楚阿贝西利(Abemaciclib)是否分布入人乳，或药物是否对乳汁分泌或哺乳婴儿有影响。治疗期间及停药后至少3周内应停止哺乳。

3、有生殖潜能的女性和男性

有生殖潜能的女性在治疗期间及停药后至少3周内使用有效避孕方法；阿贝西利(Abemaciclib)可能损害男性生育力。如怀疑怀孕或已怀孕，请及时就医。

4、儿科使用

尚未明确。

5、老年使用

药代动力学未显示年龄相关差异，但临床研究中老年患者仍报告了中性粒细胞减少、腹泻、疲乏等3/4级毒性，治疗中应保持同等监测强度。

6、肝损伤

轻度或中度肝损伤未显著影响经效价调整的游离药物和活性代谢物总暴露；无需调整剂量。重度肝损伤延长平均消除半衰期，并增加经效价调整的游离药物和活性代谢物总暴露；建议调整剂量。

7、肾损伤

轻度或中度肾损伤未显著影响阿贝西利(Abemaciclib)全身暴露；无需调整剂量。尚未在重度肾损伤患者中研究。阿贝西利(Abemaciclib)通过抑制肾小管分泌肌酐而增加Scr；不会引起具有临床重要意义的GFR改变。

药物相互作用

主要经CYP3A4代谢为活性代谢物（M-2、M-18和M-20）。未观察到阿贝西利(Abemaciclib)通过CYP3A4对自身代谢的自动抑制。

体外研究提示阿贝西利(Abemaciclib)抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。

阿贝西利(Abemaciclib)、M-2和M-20抑制有机阳离子转运体（OCT）2、多药及毒性化合物外排蛋白（MATE）1和MATE2K，但不抑制OCT1、有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3。

体外阿贝西利(Abemaciclib)是P-gp和BCRP的底物，但阿贝西利(Abemaciclib)、M-2和M-20不是OCT1、OATP1B1或OATP1B3的底物。

影响肝微粒体酶的药物和食物

强效或中效CYP3A抑制剂：可能增加阿贝西利(Abemaciclib)及其活性代谢物的全身暴露，并增加不良效应风险。避免与酮康唑同时使用。如无法避免与其他强效CYP3A抑制剂同时使用，将阿贝西利(Abemaciclib)初始剂量降低。如停用强效CYP3A抑制剂，应在该CYP3A抑制剂末次给药后经过3–5个终末半衰期，再以开始强效CYP3A抑制剂前的阿贝西利(Abemaciclib)剂量恢复治疗。如与中效CYP3A抑制剂同时使用，监测阿贝西利(Abemaciclib)毒性体征，并考虑针对不良事件调整剂量。

强效或中效CYP3A诱导剂：可能降低阿贝西利(Abemaciclib)及其活性代谢物的全身暴露，并降低阿贝西利(Abemaciclib)疗效。避免与强效或中效CYP3A诱导剂同时使用；考虑选择无或极小CYP3A诱导潜力的替代药物。

具体药物和食物

抗真菌药，唑类：可能增加阿贝西利(Abemaciclib)、M-2、M-18和M-20的全身暴露并增加不良效应，避免同时使用。停用强效CYP3A抑制剂，应在该CYP3A抑制剂末次给药后经过3–5个终末半衰期，再以开始该CYP3A抑制剂前的阿贝西利(Abemaciclib)剂量恢复治疗。

波生坦：避免同时使用；选择CYP3A诱导潜力较小的替代药物。

依非韦伦：避免同时使用；选择CYP3A诱导潜力较小的替代药物。

大环内酯类：可能增加阿贝西利(Abemaciclib)、M-2、M-18和M-20的全身暴露并增加不良效应，避免同时使用。停用强效CYP3A抑制剂，应在该CYP3A抑制剂末次给药后经过3–5个终末半衰期，再以开始该CYP3A抑制剂前的阿贝西利(Abemaciclib)剂量恢复治疗。

利福平：避免同时使用；选择CYP3A诱导潜力较小的替代药物。

维拉帕米：监测阿贝西利(Abemaciclib)毒性并考虑调整剂量。

葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加阿贝西利(Abemaciclib)全身暴露。避免同时使用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后，血浆峰浓度中位时间8小时。在50–200mg剂量范围内，AUC和血浆峰浓度呈剂量比例；按AUC或血浆峰浓度计算的平均蓄积比分别为3.2或2.3。5天达到稳态浓度。

食物：与高脂、高热量餐（约800–1000千卡，其中超过50%热量来自脂肪）同服，阿贝西利(Abemaciclib)及其活性代谢物的AUC和血浆峰浓度分别增加9%和26%。

特殊人群：轻度、中度或重度（Child-PughA、B或C级）肝损伤分别使经效价调整的游离阿贝西利(Abemaciclib)及其活性代谢物总暴露增加1.2倍、1.1倍或2.4倍；重度肝损伤患者阿贝西利(Abemaciclib)平均消除半衰期延长超过2倍。

轻度或中度肾损伤（Clcr30–89mL/min）未显著影响全身暴露。重度肾损伤（Clcr<30mL/min）数据缺乏。

年龄（24–91岁）、性别和体重（36–175kg）未显著影响药代动力学。

2、分布

范围：尚不清楚是否分布入人乳。晚期癌症患者中，阿贝西利(Abemaciclib)及其活性代谢物的脑脊液浓度与游离血浆浓度相似。

血浆蛋白结合：>93%（主要与血浆蛋白、白蛋白、α1-酸性糖蛋白结合）。

3、消除

代谢：主要经CYP3A4代谢。

消除途径：经粪便排泄（回收剂量的81%，主要为代谢物）和尿液排泄（约3%）。

半衰期：18.3小时。

贮存要求

20℃至25℃（允许短途运输至15℃至30°C）。