FDA额外批准阿贝西利(Abemaciclib)用于晚期乳腺癌初始治疗

2018年2月26日，礼来公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿贝西利(Abemaciclib)与芳香化酶抑制剂（AI）联合，作为绝经后激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌女性的初始内分泌治疗。这一额外FDA批准标志着阿贝西利(Abemaciclib)在五个月内获得第三个适应症。2017年9月，阿贝西利(Abemaciclib)成为首个且唯一获批既可与氟维司群联合、也可作为单药用于转移性乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6抑制剂。具体而言，阿贝西利(Abemaciclib)获批与氟维司群联合用于内分泌治疗后疾病进展的HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌女性，以及作为单药用于内分泌治疗后且在转移背景下接受过既往化疗后疾病进展的HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌成人患者。

阿贝西利(Abemaciclib)与AI联合的推荐剂量为150mg口服，每日两次，持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

德克萨斯州达拉斯市贝勒大学医学中心乳腺癌研究“庆祝女性”讲席教授、乳腺癌研究项目主席，Texas Oncology和U.S.Oncology的Joyce O'Shaughnessy医学博士表示：“这一批准是一个重要里程碑，因为它表明阿贝西利(Abemaciclib)联合芳香化酶抑制剂可显著缩小HR+、HER2-转移性乳腺癌女性的肿瘤并延缓疾病进展。值得注意的是，MONARCH3试验纳入了具有某些令人担忧的临床特征的患者，例如疾病已扩散至肝脏的模式，这一信息将有助于为每位患者制定治疗决策，而晚期乳腺癌的治疗决策可能较为复杂。”

阿贝西利(Abemaciclib)的标签包含针对腹泻、中性粒细胞减少、肝毒性、静脉血栓栓塞和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。应指导患者在出现稀便的首个迹象时开始止泻治疗、增加口服液体摄入，并通知其医疗保健提供者。应在开始阿贝西利(Abemaciclib)治疗前进行全血细胞计数和肝功能检查，前两个月每两周一次，接下来两个月每月一次，并根据临床指征进行。根据结果，阿贝西利(Abemaciclib)可能需要调整剂量。应监测患者血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并按医学适当方式治疗。应告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效避孕措施。有关进一步管理说明，请参见完整处方信息。在MONARCH1、2和3试验中最常见的不良反应（所有级别，≥20%）为腹泻、中性粒细胞减少、恶心、腹痛、感染、疲劳、贫血、白细胞减少、食欲下降、呕吐、头痛、脱发和血小板减少。

礼来肿瘤事业部高级副总裁兼总裁Sue Mahony博士表示：“我们的团队能够与FDA如此迅速地合作，获得这一阿贝西利(Abemaciclib)额外适应症的批准，凸显了礼来致力于提供有意义的药物，以帮助更多晚期乳腺癌患者，阿贝西利(Abemaciclib)现已在三项关键试验中被开发、研究并在临床上证明对HR+、HER2-转移性乳腺癌女性有效——有助于确保我们为最需要支持的人群提供支持。”

转移性乳腺癌联盟主席MarcHurlbert博士表示：“对于面临转移性乳腺癌诊断或得知疾病进一步扩散的人来说，每一个新适应症和临床开发都至关重要，今天的消息代表着在帮助更多患有这一毁灭性疾病的人方面取得的持续进展。”

阿贝西利(Abemaciclib)概述

阿贝西利(Abemaciclib)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6抑制剂，CDK4和6通过与D-细胞周期蛋白结合而被激活。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞系中，细胞周期蛋白D1和CDK4和6促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化、细胞周期进展和细胞增殖。

在体外，持续暴露于阿贝西利(Abemaciclib)可抑制Rb磷酸化并阻断细胞周期从G1期向S期进展，导致衰老和凋亡（细胞死亡）。在临床前，每日不间断给予阿贝西利(Abemaciclib)可使肿瘤缩小。抑制健康细胞中的CDK4和6可导致副作用，其中一些可能严重。3临床证据还提示阿贝西利(Abemaciclib)可穿过血脑屏障。在晚期癌症（包括乳腺癌）患者中，阿贝西利(Abemaciclib)及其活性代谢物（M2和M20）在脑脊液中的浓度与未结合血浆浓度相当。

适应症

阿贝西利(Abemaciclib)适用于治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后女性作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于内分泌治疗后疾病进展的女性；作为单药用于内分泌治疗后且在转移背景下接受过既往化疗后疾病进展的成人患者。

用药前评估

在开始阿贝西利(Abemaciclib)治疗前监测全血细胞计数，前2个月每2周一次，接下来2个月每月一次，并根据临床指征进行。对于发生3级或4级中性粒细胞减少的患者，建议中断剂量、降低剂量或延迟开始治疗周期。

为评估潜在肝毒性，应在开始阿贝西利(Abemaciclib)治疗前监测肝功能检查（LFT），前2个月每2周一次，接下来2个月每月一次，并根据临床指征进行。对于发生持续性或复发性2级，或3级或4级肝转氨酶升高的患者，中断剂量、降低剂量、停止剂量或延迟开始治疗周期。

不良反应

联合治疗

联合阿那曲唑或来曲唑的常见不良反应：腹泻、中性粒细胞减少、疲劳、感染、恶心、腹痛、呕吐、贫血、脱发、食欲下降、白细胞减少、肌酐升高、便秘、ALT升高、AST升高、皮疹、瘙痒、咳嗽、呼吸困难、头晕、体重下降、流感样疾病和血小板减少。

联合氟维司群的常见不良反：腹泻、中性粒细胞减少、疲劳、恶心、感染、腹痛、贫血、白细胞减少、食欲下降、呕吐、头痛、味觉障碍、血小板减少、脱发、口腔炎、ALT升高、瘙痒、咳嗽、头晕、AST升高、外周水肿、肌酐升高、皮疹、发热和体重下降。

联合阿那曲唑或来曲唑的实验室异常：血清肌酐升高、白细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、ALT升高和AST升高。

单药治疗

常见不良反应：腹泻、疲劳、恶心、食欲下降、腹痛、中性粒细胞减少、呕吐、感染、贫血、血小板减少、头痛、咳嗽、白细胞减少、便秘、关节痛、口干、体重下降、口腔炎、肌酐升高、脱发、味觉障碍、发热、头晕和脱水。

最常见的3级或4级不良反应：中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、ALT升高和贫血。

特殊人群用药

1、妊娠

阿贝西利(Abemaciclib)可能导致胎儿伤害，告知药物对胎儿的潜在风险，在用药前进行妊娠检测。

2、具有生育潜能的男性和女性

阿贝西利(Abemaciclib)可能损害胎儿，有生殖潜力的女性在阿贝西利(Abemaciclib)治疗期间及末次剂量后至少3周内使用有效避孕措施。根据动物研究结果，阿贝西利(Abemaciclib)可能损害有生殖潜力男性的生育力。

3、哺乳

尚无数据表明阿贝西利(Abemaciclib)是否存在于人乳汁中，或其对母乳喂养儿童或乳汁分泌的影响。

由于母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，哺乳期女性在阿贝西利(Abemaciclib)治疗期间及末次剂量后至少3周内不要母乳喂养。

4、肝损伤

对于严重肝损伤（Child-PughC级），应将阿贝西利(Abemaciclib)给药频率降至每日一次。

对于轻度或中度肝损伤（Child-PughA或B级），无需调整剂量。

5、肾损伤

阿贝西利(Abemaciclib)在严重肾损伤（肌酐清除率[CLcr]<30mL/min）、终末期肾病或透析中的药代动力学尚不清楚。

对于轻度或中度肾损伤（CLcr≥30-89mL/min），无需调整剂量。

药物相互作用

强CYP3A抑制剂可在临床有意义程度上增加阿贝西利及其活性代谢物的暴露，并可能导致毒性增加。

避免与酮康唑同时使用。在同时使用其他强CYP3A抑制剂时，应将阿贝西利(Abemaciclib)剂量降至100mg每日两次。对于因不良反应已将剂量降至100mg每日两次的患者，在同时使用其他强CYP3A抑制剂时，应进一步将阿贝西利(Abemaciclib)剂量降至50mg每日两次。如果服用阿贝西利(Abemaciclib)的患者停用强CYP3A抑制剂，应在抑制剂经过3至5个半衰期后，将阿贝西利(Abemaciclib)剂量增加至开始使用强抑制剂前的剂量。

避免葡萄柚产品。

避免同时使用强CYP3A诱导剂，并考虑替代药物。