ONC201(Modeyso)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

ONC201(Modeyso)是一种线粒体酪蛋白水解蛋白酶P(ClpP)的蛋白酶激活剂，属于抗肿瘤药物。

ONC201(Modeyso)的适应症

ONC201用于治疗经既往治疗后出现疾病进展、携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的成人及1岁及以上儿童患者。

根据肿瘤标本中是否存在H3K27M突变来选择患者进行治疗；目前尚无FDA批准的针对该突变的检测方法。

FDA已授予该药孤儿药资格，用于治疗恶性胶质瘤。

ONC201(Modeyso)的用法用量

1、治疗前筛查

根据肿瘤标本中是否存在H3K27M突变来选择患者。

监测心电图和电解质。

确认有生育能力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

治疗期间根据临床指征定期监测心电图和电解质。

3、给药方法

空腹口服，即进食前至少1小时或进食后至少3小时服用。整个吞服胶囊。

如果无法吞咽胶囊，可打开胶囊，将内容物与15-30毫升液体混合，在2小时内口服混合液；若超过2小时未使用，则应丢弃并重新配制剂量。

4、漏服或呕吐处理

如果漏服时间不超过2天，应尽快补服；如果漏服超过2天，则应跳过漏服剂量，在下次预定时间恢复常规给药。如果服药后发生呕吐，请勿补服；在下次预定时间服用常规剂量。

5、剂量

儿童患者

对于1岁及以上且体重≥10公斤的儿童患者，推荐剂量如下。

体重在10公斤至12.5公斤以下的患者，推荐口服剂量为125毫克，每周一次。

体重在12.5公斤至27.5公斤以下的患者，推荐口服剂量为250毫克，每周一次。

体重在27.5公斤至42.5公斤以下的患者，推荐口服剂量为375毫克，每周一次。

体重在42.5公斤至52.5公斤以下的患者，推荐口服剂量为500毫克，每周一次。

体重达到或超过52.5公斤的患者，推荐口服剂量为625毫克，每周一次。

成人

625毫克，每周一次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

6、针对不良反应的剂量调整

如果发生不良反应，可能需要根据严重程度中断治疗、降低剂量和/或终止治疗。

制造商针对不良反应推荐的剂量调整和降低方案如下。

针对不良反应推荐的剂量降低方案

对于体重在10公斤至12.5公斤以下的患者，首次剂量降低即需永久停药，无二次降低。

对于体重在12.5公斤至27.5公斤以下的患者，首次剂量降低为125毫克每周一次，二次剂量降低即永久停药。

对于体重在27.5公斤至42.5公斤以下的患者，首次剂量降低为250毫克每周一次，二次剂量降低为125毫克每周一次。

对于体重在42.5公斤至52.5公斤以下的患者，首次剂量降低为375毫克每周一次，二次剂量降低为250毫克每周一次。

对于体重达到或超过52.5公斤的患者，首次剂量降低为500毫克每周一次，二次剂量降低为375毫克每周一次。

针对不良反应推荐的剂量调整方案

对于超敏反应，任何严重程度，如果怀疑发生超敏反应，应中断治疗直至反应消退。如果发生严重超敏反应，则永久停用ONC201(Modeyso)。

对于QTc间期延长，如果QTc绝对值>500毫秒或较基线增加>60毫秒，应中断ONC201(Modeyso)治疗，直至QTc≤480毫秒或恢复至基线水平，然后以降低后的下一档剂量恢复治疗。如果出现尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或任何严重或危及生命的心律失常的体征或症状，则永久停药。

对于其他不良反应，出现3级或4级不良反应时，应中断ONC201(Modeyso)治疗，直至不良反应降至≤1级或恢复至基线水平，然后以降低后的下一档剂量恢复治疗。如果出现复发性4级不良反应，则永久停药。

7、与CYP3A4抑制剂联用时的剂量调整

避免与强效和中效CYP3A4抑制剂同时使用。

对于成人和体重≥52.5公斤的儿童患者，如果必须使用强效CYP3A4抑制剂，应将ONC201(Modeyso)剂量降至375毫克，每周一次。

对于成人和体重≥52.5公斤的儿童患者，如果必须使用中效CYP3A4抑制剂，应将ONC201(Modeyso)剂量降至500毫克，每周一次。

对于体重<52.5公斤的儿童患者，在接受强效或中效CYP3A4抑制剂治疗时的剂量尚未确定。

停止使用CYP3A4抑制剂后，等待3-5个半衰期，然后将ONC201(Modeyso)剂量增加至开始使用CYP3A4抑制剂之前的剂量。

ONC201(Modeyso)特殊人群剂量调整

1、肝功能损害

无具体剂量建议。

2、肾功能损害

无具体剂量建议。

3、老年患者

无具体剂量建议。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

ONC201(Modeyso)的禁忌症

无。

ONC201(Modeyso)的注意事项

1、超敏反应

可能引起严重的超敏反应。

建议患者出现皮疹、荨麻疹、发热、低血压、喘息或面部/咽喉肿胀等症状时立即就医。

如果发生显著超敏反应或过敏反应，应中断治疗并进行适当处理；根据严重程度暂停或永久停用ONC201(Modeyso)。

2、QTc间期延长

存在浓度依赖性QTc间期延长的风险，增加尖端扭转型室性心动过速和猝死的风险。

治疗前及治疗期间监测心电图和电解质，并尽可能避免使用其他可能延长QT间期的药物。对于患有长QT综合征、有心律失常史、电解质异常、心力衰竭或正在服用CYP3A4抑制剂的患者，需加强监测。

对于QT间期延长，应中断或降低ONC201(Modeyso)剂量；若发生危及生命的心律失常，则永久停药。

3、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于其作用机制和动物研究，可能对胎儿造成伤害。

告知怀孕或可能怀孕的患者此风险。

有生育能力的女性患者以及有育龄女性伴侣的男性患者，在治疗期间和末次给药后1个月内应使用有效的避孕措施。

ONC201(Modeyso)的不良反应

最常见的不良反应为疲劳、头痛、呕吐、恶心、肌肉骨骼疼痛。

最常见的3级或4级实验室异常为淋巴细胞减少、血钙降低、丙氨酸氨基转移酶升高。

ONC201(Modeyso)的特殊人群用药

1、妊娠

基于动物研究及其作用机制，ONC201在妊娠期给药时可能对胎儿造成伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

尚不清楚ONC201是否存在于人乳中，也不清楚该药对母乳喂养的婴儿或乳汁分泌有何影响。建议女性在治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

在开始使用ONC201前确认妊娠状态，因为该药可能对胎儿造成伤害，并可能损害两性的生育能力。有生育能力的女性患者以及有育龄女性伴侣的男性患者，在ONC201治疗期间和末次给药后1个月内应使用有效的避孕措施。

4、儿童用药

FDA批准用于1岁及以上、携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤儿童患者。对于体重≥10公斤的儿童患者，按推荐剂量给药时，药物暴露量预计与成人水平相当。在1岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

临床研究中老年患者数量不足，无法确定其反应是否与年轻患者存在差异。

6、肝功能损害

在轻度肝功能损害患者中未观察到药代动力学的临床显著差异；重度肝功能损害的影响尚不清楚。

7、肾功能损害

重度肾功能损害患者在单次服用375毫克ONC201后，AUC增加了1.5倍，血浆峰浓度略有增加。

ONC201(Modeyso)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶或被肝微粒体酶代谢的药物

强效或中效CYP3A4抑制剂会显著增加ONC201的暴露量；对于成人和体重≥52.5公斤的儿童患者，应避免联合用药；如无法避免，应按建议降低ONC201剂量。

强效或中效CYP3A4诱导剂会显著降低ONC201的暴露量；应避免联合用药。

2、已知可延长QTc间期的药物

ONC201可产生浓度依赖性的QTc间期延长；应避免与可能延长QTc间期的药物联用。如无法避免，应错开给药时间并加强监测。

ONC201(Modeyso)的作用机制

激活线粒体酪蛋白水解蛋白酶P并阻断多巴胺D2受体。

在H3K27M突变胶质瘤细胞中，ONC201(Modeyso)破坏肿瘤代谢，损伤线粒体，并激活整合应激反应，从而导致细胞凋亡。

ONC201(Modeyso)的药代动力学

1、吸收

血浆浓度：达到血浆峰浓度的中位时间为1.4小时。

食物影响：高脂餐使ONC201(Modeyso)的Cmax降低40%，但未影响总暴露量。

2、分布

分布程度：体外血液-血浆浓度比为0.67。

血浆蛋白结合率：95%-97%。

3、消除

半衰期：11小时。

消除途径：尿液70%；粪便20%。

4、代谢

主要通过CYP3A4代谢，CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A5有次要贡献。

ONC201(Modeyso)储存

口服胶囊：室温下保存；允许在15-30°C范围内波动。

温馨提示

1、告知患者ONC201可能引起超敏反应，告知患者超敏反应的体征和症状，并指导患者或看护者在出现症状时立即就医。

2、告知患者ONC201可能引起QTc间期延长，告知患者QTc间期延长的体征和症状，并指导患者或看护者在出现症状时立即就医。

3、患者应每周一次空腹口服ONC201（服药前至少1小时或服药后至少3小时内不进食），每周的同一天在相同时间服用规定剂量。

4、告知孕妇和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。