FDA批准奥格西韦奥(Ogsiveo)用于治疗成人硬纤维瘤患者

2023年11月27日，SpringWorksTherapeutics,Inc.是一家专注于严重罕见病和癌症的临床阶段生物制药公司，今日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准奥格西韦奥(Ogsiveo)，一种口服γ分泌酶抑制剂，用于治疗需要全身性治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。此前，FDA已授予nirogacestat用于治疗硬纤维瘤的突破性疗法认定、快速通道认定和孤儿药认定。

SpringWorks首席执行官SaqibIslam表示：“我们的团队很荣幸能为硬纤维瘤患者带来首个获得FDA批准的疗法。这个群体一直在等待一种有效的治疗方法，不仅能缩小他们的肿瘤，还能显著改善疼痛，而疼痛是硬纤维瘤患者报告的最令人衰弱的症状。”“我们对广泛的适应症标签感到满意，该标签涵盖了所有进展期成人患者，并特别提到了疼痛的改善，我们相信奥格西韦奥(Ogsiveo)有潜力成为这些罹患破坏性肿瘤患者的新标准治疗。这对硬纤维瘤群体来说是一个分水岭般的时刻，我们想向参与让奥格西韦奥(Ogsiveo)在美国上市这一历程的患者、家属、研究者和倡导组织致以谢意。”

硬纤维瘤是局部侵袭性和浸润性的软组织肿瘤，可导致显著的并发症。此外，当重要结构受到影响时，硬纤维瘤可能危及生命。尽管硬纤维瘤不会转移，但它们通常对现有的标签外全身性治疗无效，且手术切除后的复发率高达77%。硬纤维瘤专家和治疗指南现在建议，对于大多数需要治疗的肿瘤部位，应将全身性治疗作为一线干预手段，而非手术。

纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的肉瘤内科肿瘤学家、3期DeFi试验的研究者MrinalM.Gounder医学博士表示：“硬纤维瘤可能对人们的生活产生重大影响，并且由于其侵袭性和高复发率而难以管理。奥格西韦奥(Ogsiveo)是一种高度创新的疗法，其疗效数据显示出有意义的抗肿瘤活性和硬纤维瘤症状的显著改善。”“作为一名主治医生，在DeFi试验中看到奥格西韦奥(Ogsiveo)在主要终点和所有关键次要终点上均取得了统计学显著且具有临床意义的改善，同时具有可控的安全性特征，这令人鼓舞。此次批准对患者而言代表着一项重要的治疗进展。”

FDA对奥格西韦奥(Ogsiveo)的批准基于3期DeFi试验的结果，该结果发表在2023年3月9日的《新英格兰医学杂志》上。奥格西韦奥(Ogsiveo)达到了改善无进展生存期(PFS)的主要终点，与安慰剂相比显示出统计学显著的改善，疾病进展风险降低了71%（风险比(HR)=0.29(95%CI:0.15,0.55)；p<0.001）。

奥格西韦奥(Ogsiveo)组的中位PFS尚未达到，而安慰剂组为15.1个月。基于RECISTv1.1标准的确认客观缓解率(ORR)在奥格西韦奥(Ogsiveo)组为41%，而安慰剂组为8%（p<0.001）；奥格西韦奥(Ogsiveo)组的完全缓解率为7%，而安慰剂组为0%。奥格西韦奥(Ogsiveo)组的中位首次缓解时间为5.6个月，安慰剂组为11.1个月。

无论基线特征（包括性别、肿瘤位置、肿瘤单发或多发、治疗状态、既往治疗、突变状态和家族性腺瘤性息肉病史）如何，PFS和ORR的改善均有利于奥格西韦奥(Ogsiveo)。⁷'⁸奥格西韦奥(Ogsiveo)还显示出在患者报告结局(PRO)方面的早期且持续的改善，包括疼痛(p<0.001)、硬纤维瘤特异性症状(p<0.001)、身体/角色功能(p<0.001)以及整体健康相关生活质量(p≤0.01)。

奥格西韦奥(Ogsiveo)表现出可控的安全性和耐受性特征。在接受奥格西韦奥(Ogsiveo)治疗的患者中报告的最常见不良事件（>15%）为腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。请参阅下文的重要安全信息，包括与腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常和胚胎-胎儿毒性相关的警告与注意事项。

硬纤维瘤研究基金会名誉执行董事兼联合创始人JeanneWhiting表示：“今天是硬纤维瘤群体非凡的一天。此次批准是患者群体、学术界和生物制药行业之间通力合作的结晶，他们以坚韧和执着共同推动有前景的科学进展。”“我们期望，既然现在已有获批的有效治疗方法，患者及其家人将受益于对硬纤维瘤认识的提高、更快的诊断以及更好的治疗结果。”

关于奥格西韦奥(Ogsiveo)

奥格西韦奥(Ogsiveo)是一种口服、选择性、小分子γ分泌酶抑制剂，在美国被批准用于治疗需要全身性治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。

奥格西韦奥(Ogsiveo)未获准在美国用于任何其他适应症，也未获任何其他卫生当局批准在任何其他司法管辖区用于任何适应症。

SpringWorks还在评估nirogacestat作为卵巢颗粒细胞瘤患者的潜在治疗方法，并作为多项B细胞成熟因子(BCMA)联合治疗方案的一部分，用于多发性骨髓瘤患者，这些合作是与业界和学术界的领导者共同进行的。

重要安全信息

警告与注意事项

腹泻：84%接受奥格西韦奥(Ogsiveo)治疗的患者发生腹泻。16%的患者发生3级事件。监测患者并使用止泻药物进行管理。按建议调整剂量。

卵巢毒性：接受奥格西韦奥(Ogsiveo)治疗的患者可能会损害女性生殖功能和生育能力。对生育能力的影响可能取决于治疗持续时间、治疗时性腺功能状态等因素。对生育能力的长期影响尚未确定。在开始治疗前，告知患者卵巢毒性的潜在风险。监测患者月经周期规律性的变化或雌激素缺乏症状的出现，包括潮热、盗汗和阴道干燥。

肝毒性：分别有30%和33%的患者出现ALT或AST升高。分别有6%和2.9%的患者出现3级ALT或AST升高（>5×ULN）。定期监测肝功能检查，并按建议调整剂量。

非黑色素瘤皮肤癌：分别有2.9%和1.4%的患者出现新的皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌。在开始奥格西韦奥(Ogsiveo)治疗前和治疗期间定期进行皮肤科评估。

电解质异常：在接受奥格西韦奥(Ogsiveo)治疗的患者中发生磷酸盐降低（65%）和钾降低（22%）。20%的患者出现磷酸盐<2mg/dL。1.4%的患者出现3级钾降低。定期监测磷酸盐和钾水平，并根据需要进行补充。按建议调整剂量。

胚胎-胎儿毒性：在器官形成期对大鼠口服给予nirogacestat，在母体暴露量低于推荐剂量150mg每日两次的人体暴露量时，导致了胚胎-胎儿毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性和男性，在奥格西韦奥(Ogsiveo)治疗期间及最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

不良反应

最常见（≥15%）的不良反应为腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。

发生在≥2%患者中的严重不良反应为卵巢毒性（4%）。

最常见的实验室检查异常（≥15%）为磷酸盐降低、尿糖升高、尿蛋白升高、AST升高、ALT升高和钾降低。

药物相互作用

CYP3A抑制剂和诱导剂：避免与强效或中效CYP3A抑制剂（包括葡萄柚制品、塞维利亚柑橘和杨桃）以及强效或中效CYP3A诱导剂同时使用。

胃酸减少剂：避免与质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂同时使用。如果无法避免同时使用，奥格西韦奥(Ogsiveo)可与抗酸药错开时间服用（例如，在抗酸药使用前2小时或后2小时服用奥格西韦奥(Ogsiveo)）。

在治疗前和治疗期间，请查阅完整的处方信息以了解重要的药物相互作用。

关于硬纤维瘤

硬纤维瘤（有时被称为侵袭性纤维瘤病或硬纤维样纤维瘤病）是罕见的、侵袭性的、局部浸润性软组织肿瘤，可能很严重、使人衰弱，并且在罕见情况下（当重要结构受到影响时）可能危及生命。

硬纤维瘤最常在20至44岁的患者中被诊断，女性患病率是男性的两到三倍。据估计，美国每年有1,000至1,650例新诊断病例。

尽管硬纤维瘤不会转移，但手术切除后的复发率高达77%。硬纤维瘤专家和治疗指南现在建议，对于大多数需要治疗的肿瘤部位，应将全身性治疗作为一线干预手段，而非手术。