FDA批准帕克替尼(Pacritinib)用于治疗伴有血小板减少症的骨髓纤维化成人患者

2022年2月28日，CTIBioPharmaCorp.今天宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准帕克替尼(Pacritinib)用于治疗伴有血小板计数低于50×10⁹/L的中间或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化成人患者。

帕克替尼(Pacritinib)是一种新型口服激酶抑制剂，特异性靶向JAK2和IRAK1，但不抑制JAK1。帕克替尼(Pacritinib)的推荐剂量为200毫克，每日口服两次。帕克替尼(Pacritinib)是首个获批专门针对伴有血细胞减少的骨髓纤维化患者需求的疗法。

纽约西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所医学、血液学和肿瘤内科学副教授JohnMascarenhas医学博士表示："今天帕克替尼(Pacritinib)的获批，为患有血细胞减少性骨髓纤维化的患者确立了新的治疗标准。研究表明，伴有严重血小板减少症（定义为血液血小板计数低于50×10⁹/L）的骨髓纤维化会导致患者生存结局不佳，同时伴有使患者虚弱的症状。由于治疗选择有限，该疾病领域存在着迫切未满足的医疗需求。我很高兴看到，现在这些患者有了一个新的、有效且安全的治疗选择。"

CTIBioPharma总裁兼首席执行官AdamR.Craig医学博士表示："在美国，约有21,000名骨髓纤维化患者，其中三分之二患有血细胞减少症（血小板减少症或贫血），这通常是由其他已批准疗法的毒性所致。在整体骨髓纤维化人群中，有三分之一发生严重血小板减少症（定义为血液血小板计数低于50×10⁹/L），其预后尤其不良。随着帕克替尼(Pacritinib)的获批，我们非常激动现在能够提供一种专门获批用于血细胞减少性骨髓纤维化患者的新疗法。

在与DRIHealthcareTrust完成债务和特许权使用费交易后，我们已为商业上市做好了充分准备。我们期待在10天内为患者提供帕克替尼(Pacritinib)，它有望成为针对血细胞减少性骨髓纤维化患者的最佳疗法。我要感谢所有患者、护理人员、临床试验工作人员和研究者，是他们的努力使帕克替尼(Pacritinib)的临床试验成为可能。我也感谢CTI团队的辛勤工作、奉献精神以及对患者需求的关注。"

该加速批准基于帕克替尼(Pacritinib)在骨髓纤维化患者（血小板计数≤100×10⁹/L）中开展的关键性3期PERSIST-2研究的疗效结果。患者按1:1:1的比例随机分配接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次、帕克替尼(Pacritinib)400毫克每日一次或最佳可用疗法治疗。允许患者既往接受过JAK2抑制剂治疗。

在这项研究中，在基线血小板计数低于50×10⁹/L且接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次治疗的患者队列中，29%的患者脾脏体积缩小至少35%，而接受最佳可用疗法（包括芦可替尼）的患者中这一比例为3%。作为加速批准的一部分，CTIBioPharma需在确证性试验中描述临床获益。为满足这一上市后要求，CTIBioPharma计划完成PACIFICA试验，预计结果将于2025年中期公布。

接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次治疗后最常见的不良反应（发生率等于或高于20%）为腹泻、血小板减少症、恶心、贫血和外周性水肿。接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次治疗后最常见的严重不良反应（发生率等于或高于3%）为贫血、血小板减少症、肺炎、心力衰竭、疾病进展、发热和皮肤鳞状细胞癌。

关于帕克替尼(Pacritinib)

帕克替尼(Pacritinib)是一种口服激酶抑制剂，对野生型Janus相关激酶2、突变型JAK2V617F以及FMS样酪氨酸激酶3具有抑制活性，这些激酶参与了许多对造血和免疫功能至关重要的细胞因子和生长因子的信号传导。骨髓纤维化通常与JAK2信号传导失调有关。帕克替尼(Pacritinib)对JAK2的抑制活性高于其他家族成员JAK3和TYK2。在临床相关浓度下，帕克替尼(Pacritinib)不抑制JAK1。帕克替尼(Pacritinib)对其他细胞激酶（如CSF1R和IRAK1）也表现出抑制活性，其临床意义尚不清楚。

帕克替尼(Pacritinib)适用于治疗伴有血小板计数低于50×10⁹/L的中间或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化成人患者。该适应症基于脾脏体积缩小获加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

帕克替尼(Pacritinib)重要的安全性信息

出血

在血小板计数<100×10⁹/L的帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中，发生了严重（11%）和致死性（2%）出血。在血小板计数<50×10⁹/L的帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中，发生了严重（13%）和致死性（2%）出血。≥3级出血事件（定义为需要输血或侵入性干预）发生在15%的帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中，而对照组患者为7%。因出血，分别有3%、3%和5%的患者减少了帕克替尼(Pacritinib)剂量、中断给药或永久停药。

避免在活动性出血患者中使用帕克替尼(Pacritinib)，并在任何计划的手术或侵入性操作前7天停用帕克替尼(Pacritinib)。根据临床指征定期评估血小板计数。通过治疗中断和医疗干预处理出血。

腹泻

帕克替尼(Pacritinib)导致约48%的患者出现腹泻，而对照组患者为15%。帕克替尼(Pacritinib)治疗患者腹泻的中位缓解时间为2周。报告的腹泻发生率随时间推移而下降：治疗前8周有41%的患者报告腹泻，第8至16周为15%，第16至24周为8%。腹泻导致3%的帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中断治疗。没有帕克替尼(Pacritinib)治疗患者报告因腹泻导致停药。严重腹泻不良反应发生在2%的帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中，而对照组患者无此类不良反应。

在开始帕克替尼(Pacritinib)治疗前控制好既存的腹泻。使用止泻药、补液和调整剂量来管理腹泻。一旦出现症状，立即使用止泻药治疗。对于在最佳支持治疗下仍有显著腹泻的患者，应中断或减少帕克替尼(Pacritinib)剂量。

血小板减少症

帕克替尼(Pacritinib)可导致血小板减少症恶化。在既往存在中度至重度血小板减少症（血小板计数<100×10⁹/L）的患者中，有2%因血小板减少症恶化而减少帕克替尼(Pacritinib)剂量。在既往存在重度血小板减少症（血小板计数<50×10⁹/L）的患者中，有2%因血小板减少症恶化而减少帕克替尼(Pacritinib)剂量。

在帕克替尼(Pacritinib)治疗前和治疗期间根据临床指征监测血小板计数。对于出现临床显著性血小板减少症恶化且持续超过7天的患者，应中断帕克替尼(Pacritinib)治疗。待毒性缓解后，以最后一次给药剂量的50%重新开始帕克替尼(Pacritinib)治疗。如果毒性复发，则停用帕克替尼(Pacritinib)。待毒性缓解后，以最后一次给药剂量的50%重新开始帕克替尼(Pacritinib)治疗。

QTc间期延长

帕克替尼(Pacritinib)可导致QTc间期延长。帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中QTc>500毫秒的比例高于对照组患者（1.4%vs1%）。帕克替尼(Pacritinib)治疗患者中QTc较基线增加60毫秒或以上的比例高于对照组患者（1.9%vs1%）。QTc间期延长的不良反应报告率为帕克替尼(Pacritinib)治疗患者3.8%，对照组患者2%。未见尖端扭转型室性心动过速的报告。

避免在基线QTc>480毫秒的患者中使用帕克替尼(Pacritinib)。避免将帕克替尼(Pacritinib)与具有显著QTc延长潜力的药物联合使用。在帕克替尼(Pacritinib)治疗前和治疗期间纠正低钾血症。通过中断帕克替尼(Pacritinib)治疗和电解质管理来处理QTc间期延长。

主要不良心脏事件

另一种Janus相关激酶抑制剂在类风湿关节炎（帕克替尼(Pacritinib)未获批用于此疾病）患者中，会增加主要不良心脏事件的风险（与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比），包括心血管性死亡、心肌梗死和卒中。

在开始或继续使用帕克替尼(Pacritinib)治疗前，应权衡个体患者的获益与风险，特别是对于当前或既往吸烟者以及存在其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的步骤。

血栓形成

另一种Janus相关激酶抑制剂在类风湿关节炎（帕克替尼(Pacritinib)未获批用于此疾病）患者中，会增加血栓形成的风险（与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比），包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成。

出现血栓症状的患者应立即进行评估并给予适当治疗。

继发性恶性肿瘤

另一种Janus相关激酶抑制剂在类风湿关节炎（帕克替尼(Pacritinib)未获批用于此疾病）患者中，会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）的风险（与接受TNF阻滞剂治疗的患者相比）。当前或既往吸烟者的风险会进一步增加。

在开始或继续使用帕克替尼(Pacritinib)治疗前，应权衡个体患者的获益与风险，特别是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、在治疗期间发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者。

感染风险

另一种Janus相关激酶抑制剂在骨髓增殖性肿瘤患者中，会增加严重感染的风险（与最佳可用疗法相比）。接受帕克替尼(Pacritinib)治疗的患者可能发生严重的细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染。在活动性严重感染痊愈后再开始帕克替尼(Pacritinib)治疗。观察接受帕克替尼(Pacritinib)治疗的患者是否出现感染的体征和症状，并及时处理。根据临床指南进行主动监测和预防性使用抗生素。

与CYP3A4抑制剂或诱导剂的相互作用

禁止将帕克替尼(Pacritinib)与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用。避免将帕克替尼(Pacritinib)与中度CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用。

不良反应

因不良反应导致的中断给药发生在27%接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次的患者中，而接受最佳可用疗法的患者为10%。

因不良反应导致的剂量减少发生在12%接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次的患者中，而接受最佳可用疗法的患者为7%。

因不良反应导致的永久停药发生在15%接受帕克替尼(Pacritinib)200毫克每日两次的患者中，而接受最佳可用疗法的患者为12%。