FDA批准苯达莫司汀用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗

苯达莫司汀的适应症及用途 苯达莫司汀是一种烷化剂，用于治疗以下患者: 1、慢性淋巴细胞白血病(CLL)：相对于苯丁酸氮芥以外的一线疗法的疗效尚未确定。 2、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤：苯达莫司汀适用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗期间或六个月内出现进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的治疗。 苯达莫司汀药理作用 苯达莫司汀是具有烷基化和抗代谢双重作用的细胞毒性药物，独特的杂环结构赋予其独特的抗肿瘤活性，且在目前所知的多种血液学和实体瘤中均显示出良好的治疗效果。 苯达莫司汀是含有嘌呤样苯并咪唑环的双功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物形成亲电烷基，这些基团与electronrich亲核部分形成共价键，导致链间DNA交联。双功能共价键可以导致细胞通过几种途径死亡，苯达莫司汀对静止细胞和分裂细胞都有活性。苯达莫司汀的确切作用机制仍然未知。 苯达莫司汀的剂型 苯达莫司汀有两种剂型，溶液(苯达莫司汀注射液)和冻干粉(注射用苯达莫司汀)。 注射：单剂量小瓶中的45 毫克/05毫升或180 毫克/2 毫升溶液。 注射用：25 毫克或 100 毫克冻干粉，装于单剂量小瓶，用于复溶。 苯达莫司汀的剂量和用法 1、选择用的苯达莫司汀制剂： 苯达莫司汀有两种剂型，溶液(苯达莫司汀注射液)和冻干粉(注射用苯达莫司汀)。如果患者打算在输液袋中稀释之前使用含有聚碳酸或丙烯-丁二烯-乙烯(ABS)的封闭系统转移装置(CSTDs)适配射，请不使用苯达莫司汀注射液。 如果使用注射器将苯达莫司汀射液从小中抽取并转移到输袋中，只能使用带有金属针和针座的聚烯注射器将苯达莫司汀注射液抽取并转移到输液袋中。聚烯注射器的外观是半透明的。 苯达莫司汀注射液和注射用复溶苯达莫司汀含有不同浓度的盐酸苯达莫司汀。溶液中盐酸苯达莫司汀的浓度为 90毫克/毫升，冻干粉末的重构溶液中盐酸苯达莫司汀的浓度为5毫克/毫升。不要混合或结合这两种配方。 必须使用带有金属针头和聚丙烯针座的聚丙烯注射器抽取和转移苯达莫司汀注射液，以便在生物安全柜(BSC)或安全壳隔离器中稀释。 如果稀释前使用含有聚碳酸酷或ABS的CSTD或适配器作为补充保护，则仅使用注射用苯达莫司汀，即冻干粉制剂。 2、CLL患者的剂量说明： 建议剂量为100mg/m²，在28天周期的第1天和第2天静脉注射30分钟，最多6个周期。CLL治疗的剂量延迟、剂量修改和重新开始： 如果出现4级血液学毒性或有临床意义的≥2级非血液学毒性，应推迟苯达莫司汀给药。一旦非血液学毒性恢复至≤1级和/或血细胞计数有所改善[绝对中性粒细胞计数(ANC)1109L，血小板 75 19/L]，治疗医生可自行决定重新开始TREANDA 治疗。此外，可能需要减少剂量。 血液学毒性的剂量调整：对于3级或更高级别的毒性，在每个周期的第1天和第2天将剂量减少至 50mg/m²。如果3级或更高级别的毒性复发，在每个周期的第1天和第2天将剂量减少至25 mg/m2。 非血液学毒性的剂量调整：对于具有临床意义的3级或以上毒性，在每个周期的第1天和第 2天将剂量减少至50mg/m²。治疗医师可酌情考虑在随后的周期中重新增加剂量。 3、NHL的剂量说明： 建议剂量为120mg/m²，在21天周期的第1天和第2天静脉注射60分钟，最多8个周期NHL。 治疗的剂量延迟、剂量调整和重新开始：如果出现4级血液学毒性或有临床意义的≥2级非血液学毒性，应推迟苯达莫西汀给药。一旦非血液学毒性恢复至≤1级和/或血细胞计数有所改善[绝对中性粒细胞计数(ANC) 1109，血小板 75 109/L]，治疗医生可自行决定重新开始苯达莫西汀治疗。此外，可能需要减少剂量。 外加剂稳定性 苯达莫司汀注射液和曲安达注射液不含抗菌防腐剂。混合物的制备应尽可能接近患者给药的时间。 苯达莫司汀注射液(45 毫克/0.5毫升或180 毫克/2 毫升溶液) 一旦用0.9%氯化钠注射液(美国药典)或2.5%葡萄糖/0.45%氯化钠注射液(美国药典)释，当在2-8°C(36-46°F)的冷藏条件下储存时，最终混合物可稳定24 小时2在室温(15-30°C或59-86F)和室内光线下储存时的小时数。稀释的苯达莫司汀注射液的给药必须在此期间完成。 注射用苯达莫司汀毫克/瓶或100 毫克/瓶冻于粉) 一旦用0.9%氯化钠注射液(美国药典)或2.5%葡萄糖/0.45%氯化注射液(美国药典)稀释，当在2-8°C(36-46°F)的冷藏条件下储存时，最终混合物可稳定24 小时3在室温(15-30°C或59-86”F)和室内光线下储存时的小时数。必须在此期间内完成复溶和稀释的注射用苯达莫司汀的给药。 苯达莫司汀治疗效果 苯达莫司汀是一种独特的细胞毒性剂，其结构类似于烷化剂和抗代谢药，但在体外和临床中与烷化剂和其他药物无交叉耐药性。30多年前在德意志民主共和国进行的早期临床研究表明，惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)具有良好的活性。 两项北美试验报告了超过70%的化疗和利妥昔单抗难治性疾病患者的反应，这表明苯达莫司汀可能是对这类患者最有效的药物。据报道，在接受苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗的滤泡和套细胞淋巴瘤患者中，有效率为90%至92%，完全缓解率为55%至60%。在以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中优于苯丁酸氮芥，导致其最近在美国被批准用于该疾病。 苯达莫司汀在德国被批准用于治疗惰性NHL、CLL和多发性骨髓瘤患者。乳腺癌和小细胞肺癌患者中也发现了这种活性。 苯达莫司汀不良反应 1、心血管疾病：外周水肿。 2、内分泌和代谢：体重减轻、脱水。 3、呼吸系统：咳嗽、呼吸困难。 4、中枢神经系统：头痛、头晕、疲劳、寒战、失眠。 5、血液和肿瘤：白细胞减少、血红蛋白减少、淋巴细胞减少、骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少。 6、胃肠道：恶心、厌食、腹痛、呕吐、腹泻、口腔炎、便秘、食欲下降、消化不良。 7、皮肤疾病：皮疹。 8、神经肌肉和骨骼：背痛、乏力。 9、肝脏：血清胆红素升高。 10、其他：发烧。 苯达莫司汀处理措施 1、咨询医生：如果患者在治疗期间出现上述不良反应，可及时到医院就诊，完善检查，在医生的指导下进行处理。 2、对症治疗：如果患者出现发热、背痛、乏力等不适，可遵医嘱对症治疗。 3、调整药物治疗方案：若患者在治疗期间出现严重不良反应，如骨髓移植、严重失眠等，可在医生的评估下减小药物剂量或者换用其他药物治疗。 苯达莫司汀的注意事项 1、骨髓抑制：延迟或减少剂量。根据 ANC和血小板计数恢复情况重新开始治疗。骨髓抑制的并发症可能导致死亡。 2、感染：监测发烧和其他感染或感染复发的迹象，并及时治疗。 3、过敏反应和输液反应：已发生严重过敏反应:临床监测并停止治疗。在随后的周期中对较轻的反应预先用药 4、皮肤反应：严重皮肤反应停止用药治疗。 5、肝毒性：治疗前和治疗过程中监测肝化学试验。 6、其他恶性肿瘤：恶性前期和恶性疾病已有报道。 7、外渗性损伤：确保良好的静脉通路，并在给药过程中和给药后监测输注部位。 8、胚胎-胎儿毒性：孕妇服用本品会对胎儿造成伤害，应该建议妇女在接受治疗时避免怀孕。 在特定人群中使用 1、肾功能损害： 如果CrCL<30毫升/分钟，请勿使用。 2、肝功能损害：不要用于中度或重度肝功能损害。 价格 印度海得隆版本的苯达莫司汀100mg的参考价约为230元一盒，有购药需求的患者可咨询医伴旅客服，了解详细购药流程。 总结 以上讲解了苯达莫司汀说明书的适应症、用法用量、治疗效果等内容，若患者对此药有疑问，可咨询专业医师或者药师了解。

苯达莫司汀和利妥昔单抗能联合用药，两者联合用药后可提高治疗效果，延长患者的生存期。 在一项研究中，苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用药治疗淋巴瘤，在87名可评估反应的患者中，诱导结束时的总体反应率和完全反应率分别为97%和90%。在中位数为33个月的随访后，3年无进展生存率和总生存率分别为83%和92%。 苯达莫司汀 苯达莫司汀(Bendamustine)是一种烷化剂，于2008年获得美国美国食品药品监督管理局批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。 苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用药的疗效 在项1/2期研究评估了利妥昔单抗联合苯达莫司汀作为复发/难治性HL的第一个挽救方案，总共招募了55名患者，患者在第1天接受利妥昔单抗(1.8 mg/kg)，在21天周期的第1天和第2天接受苯达莫司汀(90 mg/m2)，最多6个周期。 经过中位数为2个周期的联合治疗，53名疗效可评估患者的客观缓解率为92.5%，其中39名患者(73.6%)实现了CR。40名患者接受了ASCT。31名患者(其中25名接受ASCT)接受了BV单药治疗。 经过20.9个月的随访，接受ASCT和all患者的估计2年无进展生存率分别为69.8%和62.6%。31名患者(56.4%)出现了输注相关反应(IRRs)，大多数发生在联合治疗的第2周期。利妥昔单抗加苯达莫司汀作为复发/难治性HL的第一补救治疗是非常有效的，并且具有可控制的毒性。 苯达莫司汀联合利妥昔单抗的研究 研究背景：比较了苯达莫司汀加利妥昔单抗与CHOP加利妥昔单抗(R-CHOP)作为惰性和套细胞淋巴瘤患者的一线治疗。 研究方法：在德国的81个中心进行了一项前瞻性、多中心、随机、开放、非劣效性试验中，纳入年龄在18岁或以上的世卫组织表现状态为2或更低的患者，随机分配接受静脉注射苯达莫司汀(4周周期的第1天和第2天，90 mg/m(2))或CHOP(每3周周期，第1天环磷酰胺750 mg/m(2)，阿霉素50 mg/m(2)，长春新碱1.4 mg/m(2)，泼尼松100mg/d，共5天)，最多6个周期。两组患者在每个周期的第1天接受375 mg/m(2)的利妥昔单抗治疗。 研究结果：274名患者被分配到苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗组(261名被评估)，275名被分配到R-CHOP治疗组(253名被评估)，在中位数为45个月的随访中，苯达莫司汀加利妥昔单抗组的中位无进展生存期为69.5个月，明显长于R-CHOP组的31.2个月。 苯达莫司汀联合利妥昔单抗比R-CHOP耐受性更好，脱发率更低。与R-CHOP组相比，苯达莫司汀联合利妥昔单抗组的红斑性皮肤反应更常见。 在先前未治疗的惰性淋巴瘤患者中，苯达莫司汀加利妥昔单抗可以被认为是R-CHOP的首选一线治疗方法，增加了患者的无进展生存期且毒性反应较少。 参考文献： 1、LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, Caimi P, Agura E, Matous J, Ansell SM, Crosswell HE, Islas-Ohlmayer M, Behler C, Cheung E, Forero-Torres A, Vose J, O'Connor OA, Josephson N, Wang Y, Advani R. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 Jul 5;132(1):40-48. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183. Epub 2018 Apr 27. PMID: 29703778; PMCID: PMC6073588. 2、Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. Epub 2013 Feb 20. Erratum in: Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1184. PMID: 23433739. 相关热文推荐：打了贝伐珠单抗难受怎么办？

苯达莫司汀与来那度胺在药物适应症、用法用量、不良反应、治疗效果等方面存在区别，建议患者在医生的指导下选择合适的药物治疗。 药物适应症 苯达莫司汀是一种具有烷化和抗代谢物特性的双功能分子，于1963年由Ozegowski和Krebs在东德(德意志民主共和国)合成。苯达莫司汀(bendamustine)是近年来研发的抗肿瘤药物中具有独特活性的药物，现已被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准，成为惰性和侵袭性b细胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤(HL)和多发性骨髓瘤(MM)的治疗设备的一部分。 来那度胺(Revlimid®)是一种具有多种作用机制的靶向免疫调节药物，可用于治疗套细胞淋巴瘤（CML）、骨髓异常综合症（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）。 用法用量 苯达莫司汀需静脉注射用药，用于治疗CLL时，建议剂量为100mg/m2，在28天周期的第1和第2天静脉注射30分钟，最多6个周期。用于非霍奇金淋巴瘤时建议剂量为120mg/m2，在21天周期的第1和第2天，在60分钟内静脉给药，最多8个周期。 来那度胺用法为口服，使用温水吞服，并在服药的同时喝一大杯温开水。用于治疗多发性骨髓瘤时，在重复28天周期的第1-21天，口服25mg，每日一次，联合地塞米松。用于治疗骨髓异常综合症，推荐起始剂量为每天10mg，每日一次。 不良反应 苯达莫司汀治疗CLL最常见的非血液学不良反应(频率15%)有发热、恶心和呕吐。NHL最常见的非血液学不良反应(频率15%)有腹泻、乏力、呕吐、恶心、发热、咳嗽、便秘、厌食、头痛、呼吸困难、皮疹和口腔炎、体重减轻。两种适应症的最常见血液学异常(频率>15%)是血小板减少症、贫血、白细胞减少症、腹泻和中性粒细胞减少症。 来那度胺治疗中最常见的不良反应包括上呼吸道感染、腹泻、贫血、便秘、头晕、中性粒细胞减少、血小板减少、支气管炎、白细胞减少、食欲减退、外周水肿、震颤、失眠、肌肉痉挛/痉挛、乏力、腹痛、背痛、恶心、乏力、呼吸困难、发热、鼻咽炎、胃肠炎、咳嗽、皮疹等。 治疗效果 在利妥昔单抗难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，苯达莫司汀诱导超过3/4的患者达到缓解。苯达莫司汀在体外联合利妥昔单抗对多种白血病、淋巴瘤细胞株具有协同作用。支持这些结果的临床试验表明，苯达莫司汀联合利妥昔单抗对复发难治性惰性淋巴瘤患者非常有效，可使90%或更高的患者达到缓解，中位无进展生存期为23-24个月。苯达莫司汀联合利妥昔单抗有可能成为FL、MCL和惰性淋巴瘤患者新的标准一线治疗选择。 在3期AUGMENT试验中，来那度胺+利妥昔单抗显著延长了无进展生存期（PFS），在复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，与安慰剂+利妥昔单抗相比，PFS获益似乎仅针对滤泡性淋巴瘤患者，并扩展至该亚型的老年患者。 在对复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者(包括利妥昔单抗难治性疾病患者)进行的3期MAGNIFY试验的期中分析中，来那度胺+利妥昔单抗也显示出活性。来那度胺联合利妥昔单抗是既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤(包括利妥昔单抗已成为难治性疾病的患者)的一种重要的新治疗选择。

注射苯达莫司汀要多喝水的原因 1、注射苯达莫司汀后多喝水能够促进机体新陈代谢，能帮助苯达莫司汀代谢物从体内排出，减轻药物的毒副作用，减少对机体的损伤。 2、苯达莫司汀是一种化疗药物，化疗期间会消耗很多水分，化疗后多喝水有助于补充水分。 3、苯达莫司汀可能会引起肾脏损害，建议适量多喝水促进药物排泄，有利于增加尿量，减轻对肾脏的损伤。 4、苯达莫司汀可引起恶心、呕吐等消化系统副作用，适量多饮水可以促进机体的新陈代谢，使药物排泄加快，减轻消化系统的不良反应。 苯达莫司汀 苯达莫司汀(Bendamustine)可通过多种途径导致细胞死亡，苯达莫司汀作为一线或后续治疗的单一疗法或联合化疗方案的一部分，在霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中产生61%-97%的客观缓解率，在高度NHL患者中为41%-48%。 在多发性骨髓瘤患者中，苯达莫司汀/泼尼松方案比美法仑/泼尼松方案产生更高的完全缓解率和更持久的缓解。 在标准一线COP方案(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙)中用苯达莫司汀替代环磷酰胺，在晚期低级别NHL患者中产生相似的反应率。 苯达莫司汀的临床疗效研究 在一项开放、随机、3期研究中，在多个国家中招募了396名CD20阳性、对利妥昔单抗耐药的惰性非霍奇金淋巴瘤患者，将患者随机分配(1:1)接受奥比珠单抗加苯达莫司汀或苯达莫司汀单药诱导治疗(6个28天周期)。194名接受奥比珠单抗加苯达莫司汀治疗，202名接受苯达莫司汀单药治疗。 在奥比珠单抗加苯达莫司汀组和苯达莫司汀单药组中位随访时间分别为21±9个月和20±3个月后，奥比珠单抗加苯达莫司汀组的无进展生存期明显长于苯达莫司汀单药组。 在患有惰性非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗难治性患者中，奥比珠单抗加苯达莫司汀后接奥比珠单抗维持治疗比苯达莫司汀单药治疗具有更好的疗效。 参考文献： Sehn LH, Chua N, Mayer J, Dueck G, Trněný M, Bouabdallah K, Fowler N, Delwail V, Press O, Salles G, Gribben J, Lennard A, Lugtenburg PJ, Dimier N, Wassner-Fritsch E, Fingerle-Rowson G, Cheson BD. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-1093. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30097-3. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27345636. 相关热文推荐：吃波生坦后严重贫血的原因和处理方法？