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拉罗替尼(larotrectinib)

全部名称:
拉罗替尼,Vitrakvi ,larotrectinib,LOXO101,Laronib
 适应症:
拉罗替尼是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型:肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。
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拉罗替尼(Larotrectinib)

通用名称:拉罗替尼

商品名称:Vitrakvi

全部名称:拉罗替尼,Vitrakvi ,larotrectinib,LOXO101,Laronib

适应症

用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,是一种广谱抗癌靶向药。

可有效治疗的类型:

1、肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌。

2、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤。

3、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。

规格

胶囊:100mg/ 25mg

口服液:25mg

用法用量

成年人:拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的推荐剂量是口服100mg,每日两次,直至疾病进展或出现不可接受毒性。

推荐剂量:

1、如果患者的体表面积≥1平方米,每日两次,每次100mg,空腹或随餐口服。

2、如果患者的体表面积<1平方米,每日两次,每次100mg/平方米,空腹或随餐口服。

如果漏服,发现时若离下次服药6小时以上,可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。

剂量调整

1、如果发生3/4级不良反应,暂停拉罗替尼(Larotrectinib),按表1减量直至症状缓解至1级以下,在4周内缓解可按表1减量重新服用。

2、如果症状在4周后仍无法缓解,永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)

表1针对不良反应的VITRAKVI推荐剂量调整

剂量调整

成人和儿童患者

表面积1.0平方米

体表面积<1.0平方米儿童患者

第一

75毫克口服,每日两次

75毫克/平方米,每日两次口服

第二

每日两次,每次50毫克

50毫克/平方米,每日两次口服

第三

每天口服一次,每次100毫克

25毫克/平方米,每日两次口服*

*儿童患者口服25 mg/平方米,每日两次,即使治疗期间体表面积大于1.0平方米,也应保持该剂量。在第三次剂量修改时,最大剂量应为25 mg/平方米,每日口服两次。

注:三次剂量调整后无法耐受VITRAKVI的患者应永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)

1、与CYP3A4强抑制剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量减半,停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

2、与强或中度CYP3A4诱导剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用,如果不可避免时,将Larotretinib的剂量加倍,停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量。

3、肝损伤患者的剂量调整

对于中至重度肝损害(Child-Pugh B级和C级)患者,Larotretinib的剂量减半。

不良反应

1、神经毒性:

176例服用Larotretinib的患者,神经毒性发生比例为:所有级别53%,3级6%(包括谵妄2%,构音障碍1%,头昏眼花1%,行走障碍1%和感觉异常1%),4级脑病1例(0.6%)。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时,不可驾驶或操作危险机器。

2、肝毒性

176例服用Larotretinib的患者,肝毒性发生比例为:所有级别45%,3级ALT或AST升高比例6%,4级ALT升高1例(0.6%)。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量,6%的患者因ALT升高减量,2%的患者因ALT或AST升高永久停药。服药第一个月,每二周检查肝功能,之后每月复查一次或按医嘱。

3、胚胎-胎儿毒性

动物试验显示,Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内,使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

最常见不良反应(≥20%):

疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,AST升高,咳嗽,ALT升高,便秘和腹泻。

常见严重不良反应(≥2%):

发热,腹泻,败血症,腹痛,脱水,蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应,37%的患者因不良反应暂停或减量,13%的患者永久停药。

常见停药原因(比例分别为1-2%):

1、脑水肿,肠穿孔,心包积液,胸腔积液

2、小肠梗阻,脱水,疲劳,ALT升高

3、AST升高,肠外瘘,淀粉酶升高,脂肪酶升高

4、肌无力,腹痛,哮喘,食欲下降

5、呼吸困难,低钠血症,黄疸

6、晕厥,呕吐,急性髓系白血病和恶心。

最常见暂停或减量原因(≥3%):

ALT升高(6%),AST升高(6%)和头昏眼花(3%)。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

常见不良反应(≥10%)和实验室检验指标异常((≥5%)见表2和表3。


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禁忌

对拉罗替尼过敏以及本品任何成分过敏的患者禁用。

注意事项

1、神经系统问题;如果您出现任何不良反应,说话困难,头晕,协调问题,刺痛,麻木或手脚烧灼感等症状,请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗,减少剂量或永久停止Vitrakvi。

2、肝脏问题;您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题,包括:食欲减退,恶心或呕吐,或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗,减少剂量或永久停止。

3、怀孕或计划怀孕,Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿,治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施(避孕)。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。

4、母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。

5、告诉您的医护人员您服用的所有药物,包括处方药和非处方药,维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。

贮藏

胶囊在室温下保存(20˚C至25˚C)

将口服溶液储存在(2°C至8°C)的冷藏,不要冻结,适用期为90天,在首次打开瓶子90天内用完。

作用机制

1、Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐,结构式见图1,分子量526.51克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体,不吸湿,37℃下,pH1.0时极易溶于水,pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。


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2、Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶(TRK)A/B/C抑制剂,对NTRK 1/2/3基因融合敏感,对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药,比如G595R,G623R,G696A和F617L等突变。

3、Larotretinib服药1小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为2.9小时,3天后达到稳态,Cmax平均值为788ng/mL。血浆蛋白结合率70%,表观清除率98升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%,口服溶液的AUC类似,Cmax升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时,和空腹口服比较,AUC类似,Cmax减少35%。

4、Larotretinib主要通过肝CYP3A4酶代谢,它是BCRP和P-gp的底物。年龄,性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病(需要透析)患者服用Larotretinib时,AUC升高1.5倍,Cmax升高1.3倍。

对于轻度肝损害(Child-Pugh A级)患者,AUC升高1.3倍,Cmax类似;对于中度肝损害(Child-Pugh B级)患者,AUC升高2倍,Cmax类似;对于重度肝损害(Child-Pugh C级)患者,AUC升高3.2倍,Cmax升高1.5倍。

5、如果与强效CYP3A4抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑时,Larotretinib的Cmax升高2.8倍,AUC升高4.3倍.。

6、如果与强效CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平时,Larotretinib的Cmax↓71%,AUC↓81%。

7、如果与强效P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度。原英文说明书中,此处为利福平,显然有误,利福平是P-gp诱导剂。

8、如果与强效CYP3A4底物合用,将会显著增加血药浓度,比如联用咪达唑仑时,Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍。

安全与疗效

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效,中位年龄45岁,22%小于18岁,53%男性,67%白人,93%PS评分为0-1,82%晚期,18%局部晚期并不可手术,98%之前接受过手术或放疗或全身治疗,82%之前接受过2种(中位值)全身治疗,35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性,5例患者NTRK融合FISH阳性。

临床疗效见表4,表5和表6。


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拉罗替尼国内能买到吗?
目前拉罗替尼并没有能够被批准在中国上市出售,也就失去了进入医保目录的机会,这也就意味着患者在国内将根本买不到拉罗替尼。很多人都选择了求助海外医疗服务机构医伴旅来帮助自己购买拉罗替尼,一方面经医伴旅购买的药物是十分安全的,且另一方面价格也较国内医保后的更加实惠,更适合患者产期使用,详情请咨询医伴旅。
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拉罗替尼的价格是多少?
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