美法仑(alkeran)

通用名称：美法仑

商品名称：alkeran

全部名称：美法仑，马法兰，马尔法兰，左旋苯丙氨酸氮芥，Alkeran，Melphalan

适应症

1、本品可用与多种肿瘤，在单一化疗及联合化疗中，为多发性骨髓瘤的首选药。

2、对精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病、真性红细胞增多症，恶性淋巴瘤、儿童晚期神经母细胞瘤、甲状腺癌有效。

3、动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤如：恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤有较好疗效，偶用于治疗某些自身免疫性疾病以及防止器官移植时的排异反应。

用法用量

1、因为美法仑具有骨髓抑制作用，故在治疗期间，必需频繁监测血象（血细胞计数），必要时暂缓用药或调整剂量（参见注意事项）。

2、成人口服用药：口服美法仑的吸收是易变的。为了确保达到可能的治疗水平，应谨慎增加剂量，直到出现骨髓抑制作用为止。

3、多发性骨髓瘤：有多种治疗方案，应详细查阅文献。美法仑与强的松合用，可能比单用美法仑更有效。通常联合用药须间歇进行。延长连续用药的优越性还未得到证实。典型的给药剂量是：每日每公斤体重0.15mg，分次服用，连用4天，6周后重复下一疗程。对于治疗有反应者延长治疗超过一年，未见病情改进。

4、卵巢腺癌：典型的治疗方案是，按体重每日每公斤体重0.2mg，共5天，每4-8周或当外周血象恢复时给予下一疗程的治疗。也可使用美法仑静脉注射治疗。

5、晚期乳腺癌：按体重每日每公斤体重0.15mg或按体表面积每日6mg/m2，连用5日，每六周重复疗程，当出现骨髓毒性时应减低剂量。

6、真性红细胞增多症：诱导缓解期，每日6-10mg，共5-7天，之后可每日2-4mg，直至能满意地控制症状。维持剂量可每周一次，一次2-6mg，其间必须对患者仔细、谨慎地进行血象监测，根据血细胞计数结果，适当调整剂量。

7、肾功能不全患者：依据目前建立的药动学数据，对中度至重度肾功能不全患者口服美法仑，并非绝对推荐降低剂量，但起始剂量需谨慎地降低。

不良反应

美法仑最常见的不良反应是骨髓抑制，可导致白细胞和血小板减少。高达30%的病人在口服常规剂量美法仑后，出现胃肠道不适，包括恶心和呕吐，使用常规剂量美法仑罕见胃炎发生，而接受高剂量静注美法仑有增加腹泻、呕吐和胃炎发生的可能。有报道称使用环磷酰胺前驱治疗可降低美法仑诱导的胃肠道损伤。

偶有患者接受数月以上治疗，出现美法仑过敏反应。

例如：荨麻疹、水肿、皮疹和过敏性休克，另有二例出现心脏停顿，但此副作用是否因美法仑引起仍未证实，斑丘疹和搔痒也偶有报道，曾有病例显示，在使用美法仑后，出现肺纤维化和出血性贫血，有脱发的报道，但不普遍。

禁忌

对美法仑曾有过敏反应者禁用。

注意事项

1、美法仑是一种活性细胞毒药物，只限于在对此类药物有经验的医师指导下使用。

2、美法仑片的安全管理：应根据当地通用的安全处置细胞毒药物的规章或建议（如：《大英不列颠皇家药学会细胞毒类药品工作手册》）管理美法仑片。接触薄膜包衣完整的美法仑片无害。

3、美法仑片绝不可掰开或弄碎后使用。

4、销毁处理：需按照当地有关的细胞毒性药物处置法规销毁美法仑片。

5、用药监测：由于美法仑是一种骨髓抑制剂，因此整个治疗期间必须监测血象（血细胞计数），避免出现过度骨髓抑制，以及不可逆性骨髓再生不良的危险。在治疗停止后，仍会出现血细胞计数持续下降。当第一次出现非正常的白细胞或血小板大幅度减少时，应暂时中断治疗。对近期接受过放疗和化疗的患者应注意引起骨髓毒性增加的可能。

6、肾功能不全者：在使用美法仑治疗初期，肾功能不全的骨髓瘤患者曾出现过治疗早期性血尿素氮显著升高，所以应密切观察肾功能不全患者可能发生的尿毒症骨髓抑制。

7、致突变性：美法仑对动物有致突变作用，也曾有患者使用美法仑引起染色体改变的报道。

8、致癌性：不断增加的报告显示，美法仑同其它烷化剂一样有导致人类白血病的可能。曾有报道，淀粉样变性，恶性黑色素瘤、冷凝综合征和卵巢癌患者在接受美法仑治疗时，由于延长疗程而导致急性白血病。一项研究试验表明，接受包括美法仑在内的烷化剂治疗后发生急性白血病的卵巢癌患者明显多于未接受烷化剂的患者。在使用美法仑前应谨慎权衡治疗带来的益处和患白血病的危险。

9、美法仑有抑制卵巢功能的作用，可导致相当数量的绝经期前妇女闭经。

10、对驾驶和机械操纵的影响：未知。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：和所有的细胞毒化疗药一样，建议接受美法仑治疗的患者采取充分的避孕措施。虽未曾研究美法仑的致畸作用，但鉴于美法仑的致遗传突变性和其化学结构与已知的其他致畸化合物相似，推测美法仑可能会导致患者的后代先天缺陷。任何有可能怀孕的患者，应禁用美法仑，尤其在妊娠三个月内。任何病例均应谨慎权衡用药对胎儿的潜在危险和对母亲可以预期的益处。使用美法仑的母亲不能哺乳。

12、儿童用药：美法仑极少用于儿童治疗，亦无用药指导。

13、老年用药：对老年人使用美法仑尚无特殊资料可提供。

14、药物过量：急性口服过量美法仑的初期症状很可能是胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻。过量静注后的症状为腹泻，甚至出血。全身性毒性反应是骨髓抑制，导致白细胞及血小板减少。本品无特效解毒药，需至少严密监察血象4周，至出现康复的证据。必要时可进行一般性支持疗法，并适当输血。

贮藏

片剂：2-8度以下保持干燥。针剂：避光贮存于30度以下。马法兰应用于多发性骨髓癌病的各种化疗方案参考，各方案的使用因病人的病情的不同需在医生的指导下使用，成人体表面积一般约1.5m2 且MP方案是马法兰方案中唯一可以口服的方案，其优点是便于在家治疗 。

作用机制

美法仑是一双功能的烷化剂。它的两个双-2-氯乙基团，可分别形成中间产物：正碳离子，再与DNA中的鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生烷基化作用，使DNA双链内交叉联接，从而阻止细胞复制。

安全与疗效

一项关于美法仑(Alkeran)的研究数据，该研究旨在评估，剂量>200 mg/平米的美法仑用于多发性骨髓瘤（MM）患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）之前的调节治疗，是否能够改善其缓解率。

研究纳入113名MM患者，给予氨磷汀预处理后，被随机纳入200 mg/平米（mel200组）和280 mg/平米 （mel280组）。主要研究终点是近完全缓解的患者所占比例。该研究中未发生治疗无关性死亡。

在接受ASCT之后，mel200组和mel280组的缓解率分别为≥ nCR 22 vs 39%， P = 0.03，≥ PR 57 vs 74%，P = 0.04。两组的死亡风险率无明显的统计学差异（mel200 vs mel280； HR = 1.15（95% CI， 0.62-2.13， P=0.66））。

与此同时，进展/死亡率也无明显差异（HR=0.81 （0.52-1.27， P=0.36））。研究者估计，mel200组和mel280组的1年和3年PFS分别为83和46% vs 78和54%。

研究表明，氨磷汀和美法仑280MG的耐受性良好，并且未发生4级治疗相关毒性，仅发生了3级黏膜炎（mel200组中未发现）和3级胃肠（GI）副作用（mel200组中仅2名患者）。mel280组的住院率更高（59vs 43%， P=0.08）。Mel280组产生了一个更高的主要缓解率（CR+nCR），所以需要更多的后续研究进行证实。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/ff913271-0090-4832-a0fe-5154fe8f97b9/spl-doc?hl=Alkeran