安立生坦(Ambrisentan)的说明书

安立生坦(Ambrisentan)是选择性内皮素-1A型受体拮抗剂，属内皮素受体拮抗剂类血管扩张剂，通过抑制ET-1A介导的血管收缩和细胞增殖，用于成人肺动脉高压管理，可单用或与他达拉非联用，改善运动能力并延缓临床恶化。

药品名称

通用名称：安立生坦、Ambrisentan

商品名称：Letairis、凡瑞克、Volibris

适应症

肺动脉高压（PAH）

用于WHO功能分级II级或III级的成人PAH管理，以改善运动能力并延缓临床恶化。

也可与他达拉非联合使用，以降低疾病进展和因PAH恶化住院的风险，并改善运动能力。

已被FDA指定为治疗PAH的孤儿药。

作用机制

在内皮和血管平滑肌中特异性、选择性地拮抗ET-1A型受体。1,14PAH患者血浆和肺组织中检测到ET-1（一种强效血管收缩剂）浓度升高，提示ET-1在该病中具有致病作用。

药理上与其它ET-1受体拮抗剂（如波生坦）相关，但对ET-1A型受体相对于B型受体的选择性高4000倍。受体选择性的临床意义目前尚未确立。

通过抑制ET-1A型受体介导的血管收缩和细胞增殖，改善PAH患者的运动能力。

一般事项

治疗前筛查

对育龄女性进行妊娠试验。

测量血红蛋白浓度。

患者监测

监测液体潴留体征。

在治疗1个月时及此后定期监测血红蛋白浓度。

根据临床指征监测肝功能试验。

发药与给药注意事项

处理与处置：基于生殖方面的担忧，安立生坦(Ambrisentan)属于危险药物；处理口服片剂时应遵循正确操作程序（如戴手套）。

用法用量

给药方式

口服给药，不考虑进餐。

不要掰开、咀嚼或压碎片剂。

如果漏服一剂，应在当天记起时尽快服用，并按常规预定时间服用下一剂；不要同时服用2剂来弥补漏服。

推荐剂量

成人PAH

初始剂量为5mg每日一次，可联用或不联用他达拉非20mg每日一次。1可根据需要或耐受情况，以4周为间隔将安立生坦(Ambrisentan)或他达拉非增加至安立生坦(Ambrisentan)10mg或他达拉非40mg。

与环孢素合用时，安立生坦(Ambrisentan)不得超过5mg每日一次。

推荐文章：安立生坦(Ambrisentan)的用药指南

针对特殊人群的剂量调整

1、肝损害

避免用于既往中度或重度肝损害患者。对于既往轻度肝损害患者，生产商未给出具体建议；但安立生坦(Ambrisentan)暴露可能增加。

2、肾损害

轻度或中度肾损害患者无需调整剂量；尚未在重度肾损害或血液透析患者中研究。

3、老年患者

无需调整剂量。

不良反应

常见不良反应（>3%）：外周水肿、鼻塞、鼻窦炎、潮红。

与他达拉非联用时，常见不良反应（>5%）：外周水肿、头痛、鼻塞、咳嗽、贫血、消化不良、支气管炎。

推荐文章：安立生坦(Ambrisentan)的副作用汇总

注意事项

1、胎儿新生儿发病与死亡

可能对胎儿造成伤害；动物中已显示致畸性和胚胎毒性。（见黑框警告。）

在开始治疗前排除育龄女性的妊娠；此后在治疗期间及停药后1个月内使用可接受的避孕方法防止妊娠。如果患者在治疗期间妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危险。

一旦发现妊娠，应尽快停用安立生坦(Ambrisentan)。

2、液体潴留

已有外周水肿报告，通常为轻至中度；老年患者发生频率和严重程度更高。安立生坦(Ambrisentan)与他达拉非联用时，外周水肿和液体潴留比单用安立生坦(Ambrisentan)或单用他达拉非更常见。

外周水肿是内皮素受体拮抗剂已知的类别效应，也是PAH的后果。

已有液体潴留报告，有时需要干预（如利尿剂、液体管理、住院）。

如果发生有临床意义的液体潴留，应进一步评估以确定原因；开始适当治疗，必要时停用安立生坦(Ambrisentan)。

3、肺水肿伴肺静脉闭塞性疾病（PVOD）

如果治疗期间发生急性肺水肿，应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性；如果确认，应停药。

4、男性生育力

部分PAH男性在接受另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）治疗后观察到精子计数降低；不能排除安立生坦(Ambrisentan)对精子发生的不良影响。

5、血液学效应

治疗最初几周内报告血红蛋白和血细胞比容下降，随后稳定；血红蛋白下降似乎与出血或溶血无关。

在开始治疗前、治疗1个月时及治疗期间定期监测血红蛋白浓度。

不建议用于有临床意义贫血的患者。如果发生有临床意义且原因不明的血红蛋白下降，应考虑停药。

6、肝脏效应

某些内皮素受体拮抗剂（如波生坦、西他生坦［美国未上市］）报告了严重肝毒性（如肝硬化、肝衰竭）。

若有临床指征，监测AST/ALT浓度。如果AST/ALT大于正常上限（ULN）5倍，或升高伴胆红素大于ULN2倍，或伴肝损害表现且已排除其他原因，应停药。

禁忌症

妊娠。

特发性肺纤维化，伴或不伴肺动脉高压。

对安立生坦(Ambrisentan)、大豆或本品任何辅料过敏。

特定人群

1、妊娠

可能导致胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡；妊娠期禁忌。妊娠女性使用数据有限。如果妊娠期使用，或患者在治疗期间妊娠，应告知患者胎儿风险。

2、哺乳

尚不清楚是否分布到人乳。应停止哺乳或停药。

3、育龄女性和男性

在开始治疗前排除育龄女性的妊娠，并在治疗期间及停药后1个月内使用可接受的避孕方法防止妊娠。如果妊娠期使用或患者在治疗期间妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危险。

对精子发生可能有不良影响。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

幼年动物数据显示脑重量降低，但药物暴露未见形态学或神经行为学改变。

5、老年使用

与较年轻成人相比，≥65岁老年患者外周水肿发生率更高。与年轻患者相比，老年患者步行距离改善较少，但处方信息指出应谨慎解读该信息，该信息来自亚组分析。

6、肝损害

主要通过肝脏和胆道系统代谢和消除。避免用于中度至重度肝损害患者。尚无轻度肝损害患者的使用信息；全身暴露可能增加。

7、肾损害

尚未在重度肾损害或血液透析患者中研究。

轻度或中度肾损害对安立生坦(Ambrisentan)处置无临床重要影响。

药物相互作用

体外经UGT酶1A9S、2B7S和1A3S以及CYP3A4和CYP2C19同工酶代谢。

似乎是P-糖蛋白和有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物。

不抑制OATP或P-糖蛋白。

在临床相关浓度下不抑制或诱导CYP酶。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP2C19抑制剂或诱导剂：可能存在药代动力学相互作用，但不太可能有临床重要性。

CYP3A4抑制剂或诱导剂：可能存在药代动力学相互作用，但迄今仅与环孢素（一种CYP3A4抑制剂）证实有临床重要相互作用。

2、影响OATP的药物

与抑制OATP的药物可能存在药代动力学相互作用。

3、影响P-糖蛋白转运系统的药物

与P-糖蛋白抑制剂或诱导剂可能存在药代动力学相互作用。

4、影响尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的药物

与诱导UGT的药物可能存在药代动力学相互作用，但不太可能有临床重要性。

具体药物

环孢素：使安立生坦(Ambrisentan)AUC和峰血浆浓度分别增加2倍和1.5倍；环孢素暴露无变化。安立生坦(Ambrisentan)剂量限制为5mg每日一次；环孢素无需调整剂量。

地高辛：地高辛暴露轻度增加。不认为有临床重要性；无需调整剂量。

激素避孕药：炔雌醇/炔诺酮：口服避孕药全身暴露无临床重要变化。无需调整剂量。

酮康唑：安立生坦(Ambrisentan)暴露和半衰期轻度增加。不认为有临床重要性；无需调整剂量。

吗替麦考酚酯：任一药物的药代动力学均未改变。无需调整剂量。

奥美拉唑：安立生坦(Ambrisentan)峰血浆浓度和全身暴露无实质改变。无需调整剂量。

5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、他达拉非）：未观察到有临床重要性的药代动力学相互作用。无需调整剂量。

利福平：安立生坦(Ambrisentan)暴露增加两倍，但效应短暂且不认为有临床重要性。无需调整剂量。

利托那韦：安立生坦(Ambrisentan)峰血浆浓度和全身暴露未改变。无需调整剂量。

他克莫司：安立生坦(Ambrisentan)峰血浆浓度和全身暴露未改变。无需调整剂量。

华法林：未观察到有临床重要性的相互作用。无需调整剂量。

药代动力学

1、吸收

口服后迅速吸收，峰血浆浓度约在2小时内出现。绝对生物利用度未知。

食物：食物不影响吸收。

2、分布

给药后2小时可在血浆中检测到。

血浆蛋白结合率：99%。

3、消除

代谢：经肝脏代谢，主要经葡萄糖醛酸化，较少经羟基化。

消除途径：主要经非肾途径；代谢和胆汁排泄的贡献尚未充分表征。大部分放射性标记剂量以原形药或葡萄糖醛酸结合物随粪便回收。经历肠肝循环。

半衰期：终末半衰期15小时；有效半衰期约9小时。

4、特殊人群

肝损害患者安立生坦(Ambrisentan)暴露可能增加。

轻度或中度肾损害患者（基于肌酐清除率20–150mL/min个体研究）血清安立生坦(Ambrisentan)浓度不受影响。

贮存要求

25°C（允许15–30°C波动），原包装保存。