曲美替尼+达拉非尼治疗转移性黑色素瘤导致颅内出血1例

背景

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

BRAF V600E抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗可显著改善BRAF V600阳性转移性黑色素瘤患者的无进展生存期，但它们与可能威胁生命的不良事件有关。研究人员报告了一例转移性黑色素瘤患者在达拉非尼和曲美替尼治疗期间发生颅内出血的病例。

病例报告

一名48岁男子最初于2001年出现右侧锁骨结节；病理学显示转移性黑色素瘤。原发部位未知。随后患者接受α-干扰素治疗一年。于2013年7月出现头痛，脑CT显示左额颞叶有4.5厘米的肿块。患者接受了全切除术，病理证实了转移性黑色素瘤，随后接受了辅助CyberKnife立体定向放射治疗。此时PET扫描显示肝脏，左肾上腺和腹部右下腹部病灶。他于2013年9月开始接受1次伊匹单抗治疗，由于肾脏损伤未消退即于2013年10月停止治疗。患者同月开始服用达拉非尼和曲美替尼。

开始靶向治疗后患者报告了轻度恶心、呕吐和疲劳。2014年1月的PET扫描显示出脑内的手术后变化，左肾上腺和右下腹部肿块代谢活动的间断性改善，异质性肝摄取，无高代谢病灶区。右胫骨远端有一个新的代谢亢进病灶，左臀肌内有一处软组织病变。右下肢MRI显示远端胫骨骨干有4.4×1.6×1.0cm的髓内病变，影像学表现为骨坏死或软骨肿瘤。病变不具有转移性黑色素瘤的典型特征。2014年2月，患者接受随访，报告新发重度左侧额叶头痛。患者在办公室发生了一次癫痫发作，并被送去进行脑MRI检查。由于肾功能受损，进行了非造影MRI。MRI显示左额叶有大面积水肿，中线移位。

进行了急诊开颅术，并在术中发现了颅内出血。手术病理学未发现肿瘤细胞，报告为组织出血和坏死伴周围神经胶质增生。

免疫组织化学通常用于帮助诊断黑色素瘤。S-100是黑色素细胞最敏感的标志物。S-100和更具特异性的HMB45是黑色素瘤诊断中最常用的抗体。本患者S100和HMB45结果均为阴性。患者术后恢复完全神经功能。一个月后重复脑MRI显示，出血间断性消退。

讨论

达拉非尼（BRAF抑制剂）被批准用作单药疗法或与曲美替尼（MEK抑制剂）联合用于BRAF-突变转移性黑色素瘤中治疗。

出血是一种罕见的不良事件，联合治疗可能会增加出血事件的发生率和严重程度。在最初的达拉非尼和曲美替尼临床试验中，联合治疗组中的3名患者（5％，3/55）发生了颅内或胃出血，而接受达拉非尼单药治疗的53名患者中没有此类事件发生。接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的2名（4％）患者报告致命性颅内出血。未对两名患者出血性病变（可能是由于脑转移所致）进行病理检查。认为该事件与研究药物无关。

在本病例报告中，与达拉非尼和曲美替尼的时间关系以及大脑的病理检查表明，出血事件可能与药物有关。应该防范这种罕见但严重、可能危及生命的不良事件。

导致出血事件的有关机制仍不清楚。众所周知，达拉非尼的中枢神经渗透性大于vemurafenib（另一种BRAF抑制剂），已证实达拉非尼在黑色素瘤脑转移中有活性。相关风险因素可能包括既往脑部手术和/或脑放射治疗。

结论

接受联合治疗的患者出现新的神经系统症状时，保持高度警惕至关重要。

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