LDK378作用功效

LDK378的作用：

LDK378由 Novartis Pharms 公司研究与开发，于 2014 年 4 月 29 日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于对克唑替尼治疗后已进展或不能耐受的晚期间变性淋巴瘤激酶阳性（Anaplastic lymphoma kinase-positive，ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。推荐剂量为每天 750 mg。

LDK378为ALK的高效抑制剂（竞争性抑制 ALK的 ATP 结合位点），体外试验中测得其半数抑制浓度仅200 pmol/L。LDK378的主要作用机制是抑制ALK及其参与细胞增殖调控的下游信号通路（如 JAK-STAT3、MEK-ERK、m TOR 和 PI3K-AKT）相关蛋白（如 STAT3、ERK、ribosomal S6 和 AKT）的磷酸化。

LDK378显著抑制表达融合蛋白 EML4-ALK 或 NPM-ALK 的 ALK阳性细胞系的增殖，但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K构成致癌驱动的细胞系中无抑制活性。体外激酶抑制研究结果表明，LDK378对ALK的抑制活性约是克唑替尼的20倍。在一项鼠肿瘤异种移植实验中，LDK378也对EML4-ALK阳性肿瘤有抑制作用，并表现出剂量依赖性。

LDK378的功效：

2018年ESMO大会更新了ASCEND-3的II期研究的OS以及安全性和疗效等数据。研究共入组124例局晚期或转移性NSCLC患者，其中39.5%存在脑转移，既往接受少于3线非ALK-TKI治疗，且未经过ALK-TKI治疗。

结果显示，LDK378 的mOS为51.3个月，mPFS为16个月，ORR达到63%以上，中位持续缓解时间24个月，常见的不良反应是腹泻、恶心和呕吐，65.3%的患者出现3/4级不良事件，14.5%的患者因不良事件终止治疗。